분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
236	가레오연질캡슐(디히드록시디부틸에텔)	dihydroxydibutylether 250mg	효능효과	다음 질환에 사용할 수 있다 : 소화불량증상(복부팽만감, 소화의 지연, 트림, 구역)의 치료	다음 질환에 사용할 수 있다 : 소화불량증상(복부(배부분)팽만감, 소화의 지연, 트림, 구역)의 치료	○ 변경내용 효능효과, 용법용량 ○ 변경일 2011.06.14 ○ 업소명 조아제약(주)
			용법용량	성인 : 디히드록시디부틸에틸로서 1회 0.5～1.0g, 1일 3회 식전에 경구투여한다. 씹지 말고 삼킨다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.	성인 : 디히드록시디부틸에틸로서 1회 0.5～1.0g(2～4캡슐), 1일 3회 식전에 경구투여한다(복용한다). 씹지 말고 삼킨다. 연령(나이), 증상에 따라 적절히 증감한다.
			사용상의 주의사항	-	-

조아제약

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
149	싱귤레어츄정4밀리그램(몬테루카스트나트륨) 싱귤레어츄정5밀리그램(몬테루카스트나트륨) 싱귤레어정10밀리그램(몬테루카스트나트륨)	Montelukast	용법용량	과립	세립	○ 변경내용 - 용법용량 ○ 변경일 - 2011. 06. 15 ○ 업소명 - 한국엠에스디(유)

한국엠에스디(유)

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
629	테나빈정(테르비나핀염산염)	Terbinafi-ne hydrochl-oride	용법용량	1. 성인 염산테르비나핀으로서 1회 125 mg, 1일 2회 또는 1회 250 mg, 1일 1회 투여한다. 질환에 따른 투여기간은 다음과 같다. (이하 생략)	1. 성인 테르비나핀염산염으로서 1회 125 mg, 1일 2회 또는 1회 250 mg, 1일 1회 투여한다. 질환에 따른 투여기간은 다음과 같다. (좌동)	○ 변경내용 -용법용량 ○ 변경일 2011.06.23 ○ 업소명 한올바이오파마(주)

한올바이오파마

분류번호

품명

성분명

구분

변경전

변경후

비고

259

비유피-4정10밀리그램(프로피베린염산염)

Propiverine HCl

제품명칭

비유피-4정10밀리그램(염산프로피베린)

비유피-4정10밀리그램(프로피베린염산염)

○ 변경내용

-제품명칭,

원료약품,

제조방법,

효능효과,

용법용량,

사용상의

주의사항

○ 변경일

2011.6.21

○ 업소명

제일약품(주)

원료약품

염산프로피베린

프로피베린염산염

(제조원-APOGEPA Arzneimittel GmbH)

제조방법

주성분제조원

Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.

Tokushima Plant

[224-2 Ebisuno Hiraishi, Kawauchi, Tokushima, 771-0194, Japan]

주성분제조원

APOGEPA Arzneimittel GmbH

[Kyffhauserstraβe 27 01309

Dresden and Dohnaer Straβe 205 01257 Dresden, Germany]

효능효과

하기질환 또는 아래 상태에 의한 빈뇨, 요실금:

신경인성방광, 신경성빈뇨, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립선염)

1) 하기질환 또는 아래 상태에 의한 빈뇨, 요실금 : 신경인성방광, 신경성빈뇨, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립선염)

2)절박뇨, 빈뇨, 절박성 요실금과 같은 과민성방광 증상

용법용량

통상 성인에게는 염산프로피베린으로 20mg을 1일 1회 식후 경구투여 한다.

또, 연령, 증상에 따라 적정 증감하지만 1일 최고 투여량은 40mg까지로 합니다.

통상 성인에게는 프로피베린염산염으로 20mg을 1일 1회 식후 경구투여 한다. 또, 연령, 증상에 따라 적정 증감하지만, 효과가 불충분하고 안전성에 문제가 없다면 20mg을 1일 2회까지 복용할 수 있다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

생략

4) 하부요로 폐색 환자(배뇨근의 이완으로 증상을 악화시킬 수 있습니다

5) 녹내장 환자(항콜린작용으로 안압이 상승해 증상을 악화시킬 수 있습니다.)

2. 다음환자에는 신중히 투여할 것

생략

3. 이상반응

1)생략

2) 기타

① 과민증 : 때때로 가려움, 두드러기, 발진 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지한다.

② 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 졸음, 마비감, 드물게 의식장애(지각장애, 일과성 건망), 파킨슨 증상(보행장애, 진전 등), 이상운동증, 불면, 떨림 등이 나타날 수 있다.

③ 소화기계 : 구갈, 때때로 변비, 복통, 구역, 설사, 소화불량, 구토, 식욕부진, 구내염, 설염 등이 나타날 수 있다.

-생략-

⑤ 비뇨기계 : 때때로 배뇨곤란, 요의 손실, 잔뇨 등이 나타날 수 있다.

⑥ 눈 : 때때로 조절장애 등이 나타날 수 있다.

3) 생략

4. 일반적 주의

안조절장애, 수면장애, 졸음, 어지러움이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

이하생략

1. 다음 환자에는 투여하지 말것.

좌동

4) 요폐 환자(항콜린 작용에 의해 배뇨시의 방광수축이 저하되고 증상이 악화될 수 있다.)

5) 폐색우각 녹내장 환자(항콜린작용으로 안압이 상승해 증상을 악화시킬 수 있다.)

2. 다음환자에는 신중히 투여할 것

좌동

10)녹내장환자(이 약은 폐색우각녹내장 환자에 금기이다. 폐색유각녹내장 이외에도 항콜린 작용에 의해 안압이 상승하여 증상이 악화될 수 있다)

3. 이상반응

1)좌동

2) 기타

	□ 5%	0.1% to < 5%	0.1% >	빈도불명
소화기계	구갈	변비, 복통, 구역, 구토, 소화불량, 설사	식욕부진, 구내염, 설염
비뇨기계		배뇨곤란, 잔뇨	요의소실
정신신경계		어지러움, 두통	마비감, 졸음, 불면, 떨림	의식장애(지각장애, 일과성 건망), 파킨슨증상(보행장애, 진전 등), 이상운동증
심혈관계		혈압저하	동계, 혈압상승	빈맥, 기외수축, 흉부통증
과민증		가려움, 발진	두드러기
눈		조절장애	안구건조증
간장		AST(GOT), ALT(GPT), AL-P 상승
신장			BUN, 크레아티닌상승
혈액계		백혈구감소
기타		피로	권태감, 부종, 무력감, 미각이상, 요통, 쉰목소리, 객담, 흥분, 땀분비 감소로 인한 열, 쇠약	인두통

3) 좌동

4. 일반적주의

1) 이 약을 적용할 때, 충분한 상담으로 임상 증상이 확실해야하고 유사 증상을 보이는 질병(방광암, 전립선암을 포함하는 하부 요로에서의 요로감염, 요로결석증, 종양 등)의 존재 유무에 주의해야한다.

2) 복잡한 하부요로의 폐색질환(전립선 비대 등) 환자는 그 질환의 치료가 우선시되어야 한다.

3) 안조절장애, 수면장애, 졸음, 어지러움이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

좌동

제일약품(비유피-4정10밀리그램)

분류번호

품명

성분명

구분

변경전

변경후

비고

259

비유피-4정20밀리그램(프로피베린염산염)

Propiverine HCl

제품명칭

비유피-4정20밀리그램(염산프로피베린)

비유피-4정20밀리그램(프로피베린염산염)

○ 변경내용

-제품명칭,

원료약품,

제조방법,

효능효과,

용법용량,

사용상의

주의사항

○ 변경일

2011.6.21

○ 업소명

제일약품(주)

원료약품

염산프로피베린

프로피베린염산염

(제조원-APOGEPA Arzneimittel GmbH)

제조방법

주성분제조원

Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.

Tokushima Plant

[224-2 Ebisuno Hiraishi, Kawauchi, Tokushima, 771-0194, Japan]

주성분제조원

APOGEPA Arzneimittel GmbH

[Kyffhauserstraβe 27 01309

Dresden and Dohnaer Straβe 205 01257 Dresden, Germany]

효능효과

하기질환 또는 아래 상태에 의한 빈뇨, 요실금:

신경인성방광, 신경성빈뇨, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립선염)

1) 하기질환 또는 아래 상태에 의한 빈뇨, 요실금 : 신경인성방광, 신경성빈뇨, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립선염)

2)절박뇨, 빈뇨, 절박성 요실금과 같은 과민성방광 증상

용법용량

통상 성인에게는 염산프로피베린으로 20mg을 1일 1회 식후 경구투여 한다.

또, 연령, 증상에 따라 적정 증감하지만 1일 최고 투여량은 40mg까지로 합니다.

통상 성인에게는 프로피베린염산염으로 20mg을 1일 1회 식후 경구투여 한다. 또, 연령, 증상에 따라 적정 증감하지만, 효과가 불충분하고 안전성에 문제가 없다면 20mg을 1일 2회까지 복용할 수 있다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

생략

4) 하부요로 폐색 환자(배뇨근의 이완으로 증상을 악화시킬 수 있습니다

5) 녹내장 환자(항콜린작용으로 안압이 상승해 증상을 악화시킬 수 있습니다.)

2. 다음환자에는 신중히 투여할 것

생략

3. 이상반응

1)생략

2) 기타

① 과민증 : 때때로 가려움, 두드러기, 발진 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지한다.

② 정신신경계 : 때때로 어지러움, 두통, 졸음, 마비감, 드물게 의식장애(지각장애, 일과성 건망), 파킨슨 증상(보행장애, 진전 등), 이상운동증, 불면, 떨림 등이 나타날 수 있다.

③ 소화기계 : 구갈, 때때로 변비, 복통, 구역, 설사, 소화불량, 구토, 식욕부진, 구내염, 설염 등이 나타날 수 있다.

-생략-

⑤ 비뇨기계 : 때때로 배뇨곤란, 요의 손실, 잔뇨 등이 나타날 수 있다.

⑥ 눈 : 때때로 조절장애 등이 나타날 수 있다.

3) 생략

4. 일반적 주의

안조절장애, 수면장애, 졸음, 어지러움이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

이하생략

1. 다음 환자에는 투여하지 말것.

좌동

4) 요폐 환자(항콜린 작용에 의해 배뇨시의 방광수축이 저하되고 증상이 악화될 수 있다.)

5) 폐색우각 녹내장 환자(항콜린작용으로 안압이 상승해 증상을 악화시킬 수 있다.)

2. 다음환자에는 신중히 투여할 것

좌동

10)녹내장환자(이 약은 폐색우각녹내장 환자에 금기이다. 폐색유각녹내장 이외에도 항콜린 작용에 의해 안압이 상승하여 증상이 악화될 수 있다)

3. 이상반응

1)좌동

2) 기타

	□ 5%	0.1% to < 5%	0.1% >	빈도불명
소화기계	구갈	변비, 복통, 구역, 구토, 소화불량, 설사	식욕부진, 구내염, 설염
비뇨기계		배뇨곤란, 잔뇨	요의소실
정신신경계		어지러움, 두통	마비감, 졸음, 불면, 떨림	의식장애(지각장애, 일과성 건망), 파킨슨증상(보행장애, 진전 등), 이상운동증
심혈관계		혈압저하	동계, 혈압상승	빈맥, 기외수축, 흉부통증
과민증		가려움, 발진	두드러기
눈		조절장애	안구건조증
간장		AST(GOT), ALT(GPT), AL-P 상승
신장			BUN, 크레아티닌상승
혈액계		백혈구감소
기타		피로	권태감, 부종, 무력감, 미각이상, 요통, 쉰목소리, 객담, 흥분, 땀분비 감소로 인한 열, 쇠약	인두통

3) 좌동

4. 일반적주의

1) 이 약을 적용할 때, 충분한 상담으로 임상 증상이 확실해야하고 유사 증상을 보이는 질병(방광암, 전립선암을 포함하는 하부 요로에서의 요로감염, 요로결석증, 종양 등)의 존재 유무에 주의해야한다.

2) 복잡한 하부요로의 폐색질환(전립선 비대 등) 환자는 그 질환의 치료가 우선시되어야 한다.

3) 안조절장애, 수면장애, 졸음, 어지러움이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

좌동

제일약품(비유피-4정20밀리그램)

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
117	쎄로켈정 25mg, 100mg, 200mg, 300mg	quetiapine fumarate	효능효과	정신분열증의 치료 양극성 장애와 관련된 조증의 치료 양극성 장애와 관련된 우울증의 치료	1. 정신분열병의 치료 2. 양극성 장애의 치료 - 양극성 장애 1형과 관련된 조증 삽화의 급성 치료 - 양극성 장애의 우울증 삽화의 급성 치료 - 쿠에티아핀 투여로 조증, 혼재 또는 우울증 삽화에 반응을 보인 환자들에 있어서, 양극성 장애의 재발 예방	○ 변경내용 - 효능효과, 용법용량 ○ 변경일 2011.06.30 ○ 업소명 한국아스트라제네카(주)
			용법용량	용법용량 성인 정신분열증의 치료 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300mg이다. 4일 이후부터는 300-400mg의 1일 상용유효용량으로 조절해야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물내성에 따라 용량이 150-750mg/day내에서 조절될 수 있다. 양극성 장애와 관련된 조증의 치료 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 단독요법제로서 또는 기분안정제의 부가요법제로서 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 100mg, 2일째 200mg, 3일째 300mg, 4일째 400mg이다. 6일째까지 1일 총 용량 800mg까지 증가 가능하며 1일 200mg 이하로 증가하여야 한다. 환자개개인의 임상결과 및 약물내약성에 따라 용량이 200-800mg/day내에서 조절될 수 있으며 1일 사용유효용량은 400~800mg이다. 양극성 장애와 관련된 우울증의 치료 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 취침전 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째에 300mg에 도달하도록 한다. 이 약의 치료적확증임상시험에서는 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300m, 5일째 400mg, 8일째 600mg까지 투여하였다. 항우울 효과는 300mg과 600mg 모두에서 나타났으나, 600mg에서 추가적인 이점은 없었다. 노인 : 다른 항정신병약과 같이 이 약은 노인에게 특히 초기 투여시에 주의해서 투여해야 한다. 노인환자는 이 약 25mg/day로 투여를 시작하여 1일 25-50mg씩 점차적으로 증량하며 노인에서의 유효용량은 젊은 환자보다는 저용량일수 있다. 어린이 및 청소년 : 이 약의 안전성 및 유효성은 어린이 및 청소년에서 확립되어 있지 않다. <삭제> 신기능, 간기능장애환자 : 쿠에티아핀의 경구투여후 클리어런스는 신기능, 간기능장애환자에서 약 25% 감소된다. 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 간기능장애가알려진 환자에서는 주의깊게 투여해야 한다. 신기능, 간기능장애환자는 이 약 25mg/day로 투여를 시작하여 유효용량까지 1일 25-50mg씩 점차적으로 증량한다.	용법용량 1. 정신분열병 1) 성인 - 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300mg이다. 4일 이후부터는 300-400mg의 1일 상용유효용량으로 조절해야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물 내약성에 따라 용량이 150-750mg/일 내에서 조절될 수 있다. - 성인 정신분열병 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 환자는 정기적으로 재평가 받아야 한다. 2) 청소년(13-17세) - 이 약은 1일 2회 복용해야 하나 환자의 반응과 내약성을 고려하여 필요시 1일 3회 복용할 수 있다. 처음 5일간의 1일 총 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300mg, 5일째 400mg이다. 5일 이후부터는 반응과 내약성을 고려하여 400-750mg/일의 범위로 조절하도록 권장된다. 용량조절은 100mg/일 이내이어야 한다. 이 약의 유효성은 400mg, 800mg에서 연구되었으나 800mg 투여군에서 추가적인 이점은 관찰되지 않았다. - 정신분열병 청소년 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 정기적으로 재평가 받아야 한다. 자살 증상 발현, 성장, 성숙, 인지 및 행동 발달 등과 관련하여 장기 안전성이 확립되지 않았으므로 정기적으로 신중하게 모니터링해야 한다. 2. 양극성 장애 1) 성인 ① 양극성 장애 1형과 관련된 조증 삽화의 급성 치료 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 2회 복용한다. 단독요법으로서 또는 기분안정제(리튬이나 발프로산)의 보조요법으로서 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 100mg, 2일째 200mg, 3일째 300mg, 4일째 400mg이다. 6일째까지 1일 총 용량 800mg까지 증가 가능하며 1일 200mg 이하로 증가하여야 한다. 환자 개개인의 임상결과 및 약물 내약성에 따라 용량이 200-800mg/일 내에서 조절될 수 있으며 1일 사용유효용량은 400~800mg이다. ② 양극성 장애와 관련된 우울증의 치료 : 이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 취침전 복용한다. 처음 4일간의 1일 총 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째에 300mg에 도달하도록 한다. 이 약의 치료적확증임상시험에서는 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300m, 5일째 400mg, 8일째 600mg까지 투여하였다. 1일 권장용량은 300mg 이다. 항우울 효과는 300mg과 600mg 모두에서 나타났으나, 600mg에서 추가적인 이점은 없었다. 300mg 이상의 증량은 양극성 장애 치료 경험이 있는 의사로부터 시작되어야 한다. 약에 대한 내약성이 있는 환자에게는 임상시험으로부터 최소 200mg 까지 감량 가능한 것으로 알려졌다. ③ 양극성 장애의 재발 예방 : 양극성 장애와 관련된 조증, 혼재삽화, 우울증 삽화 재발방지을 위하여, 양극성장애의 급성 치료에 쿠에티아핀에 반응하였던 환자들은 동일용량으로 유지되어야 한다. 임상 반응 및 각 환자의 내약성에 따라 1일 2회 투여 용량으로서 300 – 800mg/일의 범위로 조절 가능하다. 유지요법으로서 최소한의 유효 용량이 사용되는 것이 중요하다. 2) 소아(10-17세) ① 양극성 장애 1형과 관련된 조증 삽화의 급성 치료 - 이 약은 1일 2회 복용해야 하나 환자의 반응과 내약성을 고려하여 필요시 1일 3회 복용할 수 있다. 처음 5일간의 1일 총 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300mg, 5일째 400mg이다. 5일 이후부터는 반응과 내약성을 고려하여 400-600mg/일의 범위로 조절하도록 권장된다. 용량조절은 100mg/일 이내이어야 한다. 이 약의 유효성은 400mg, 600mg 에서 연구되었으나 600mg 투여군에서 추가적인 이점은 관찰되지 않았다. - 양극성장애 1형의 소아 환자에서 유지요법은 평가되지 않았다. 유지요법의 필요성을 결정하기 위해 정기적으로 재평가 받아야 한다. 자살 증상 발현, 성장, 성숙, 인지 및 행동 발달 등과 관련하여 장기 안전성이 확립되지 않았으므로 정기적으로 신중하게 모니터링해야 합니다. 3. 노인 : 다른 항정신병약과 같이 이 약은 노인에게 특히 초기 투여시에 주의해서 투여해야 한다. 노인환자는 이 약 25mg/일로 투여를 시작하여 1일 25-50mg씩 점차적으로 증량하며 노인에서의 유효용량은 젊은 환자보다는 저용량일 수 있다. 4. 신장애 및 간장애 환자 : 쿠에티아핀의 경구투여 후 클리어런스는 신장애 및 간장애 환자에서 약 25% 감소된다. 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 간기능 장애가 알려진 환자에서는 주의 깊게 투여해야 한다. 신장애 및 간장애 환자는 이 약 25mg/day로 투여를 시작하여 유효용량까지 1일 25-50mg씩 점차적으로 증량한다.

한국아스트라제네카

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
115	프로비질정200밀리그람(모다피닐)	Modafinil 200mg	효능효과	성인에 있어서, 기면증과 관련한 과다졸음 환자의 각성 개선	성인에 있어서, 기면증과 관련한 과다졸음	○ 변경내용 -효능효과 ○ 변경일 2011.06.28 ○ 업소명 JW중외제약

중외제약

분류번호

품명

성분명

구분

변경전

변경후

비고

421

허셉틴주150밀리그람

trastuzumab

효능효과

◯ 유방암

￭ 전이성 유방암

HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2 protein)의 과발현이 있는 전이성 유방암환자 치료에 다음과 같이 투여한다

1. 전이성 질환에 대해 1회 또는 그 이상의 화학요법 치료를 받은 적이 있는 환자에게는 단독투여

2. 전이성 질환에 대해 화학요법 치료를 받은 적이 없는 환자에게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 병용투여

3. 이전에 트라스투주맙을 투여 받은 적이 없는 호르몬 수용체 양성인 폐경기 이후 환자에게 아로마타제 억제제와 병용투여

￭ 조기 유방암

수술 전 또는 후 화학요법(필요시 방사선요법)을 받은 HER2 양성 조기 유방암환자 치료

◯ 전이성위암

전이성 질환으로 이전에 항암치료를 받은 적이 없는 HER2 양성 전이성 위 선암이나 위식도 접합부 선암환자에 백금계 약물과 카페시타빈 또는 5-FU와 병용투여

◯ 유방암

￭ 전이성 유방암

좌동

￭ 조기 유방암

HER2 양성 조기 유방암환자 치료에 다음과 같이 투여한다.

1. 수술 전 또는 후 화학요법(필요시 방사선요법)을 받은 후

2. 독소루비신 및 싸이클로포스파미드 보조화학요법후 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 병용투여

3. 도세탁셀 및 카보플라틴 보조 화학요법과 병용투여

◯ 전이성위암

좌동

○ 변경내용

효능•효과, 용법•용량, 사용상의주의사항

○ 변경일

2011년 7월4일

○ 업소명

(주)한국로슈

용법용량

○ 유방암

■ 전이성 유방암

HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2 Protein) 양성 전이성 유방암 환자 치료에 다음과 같이 투여한다.

이 약 단독요법 및 파클리탁셀, 도세탁셀, 아로마타제 억제제와의 병용요법 시 이 약의권장용량은 다음과 같다.

▶1주 요법

초기부하용량 : 권장 초기부하용량은 4mg/kg이다.

유지용량 : 권장 유지용량은 매주 2mg/kg이며 초기부하용량 투여 1주일 후부터 투여를 시작한다.

▶3주 요법

초기부하용량 : 권장 초기부하용량은 8mg/kg이다.

유지용량 : 권장 유지용량은 6mg/kg이며 초기부하용량 투여 3주 후부터 투여를 시작한다.

주입방법

이 약은 90분에 걸쳐 정맥주입한다. 초회 주입 시작 후 최소 6시간 및 유지용량 주입 시작 후 최소 2시간 동안 환자에서 발열 및 오한 또는 다른 주입관련증상 등이 나타나는지 관찰해야 한다. 이러한 증상들이 나타나면 주입을 중지해야 한다. 증상이 사라졌을 때 주입을 재개할 수 있다. 초기부하용량에 내약성이 우수한 경우 유지용량은 30분에 걸쳐 주입할 수 있다. 응급장비가 준비되어 있어야 한다.

도세탁셀과 파클리탁셀의 병용요법

이 약의 최초 투여시에는 이 약 투여 다음날에 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 투여한다. 최초 투여에 내약성이 우수한 경우, 이후 투여시에는 이 약 투여후 즉시 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 투여할 수 있다.

아로마타제 억제제와의 병용요법

이 약과 아로마타제 억제제는 첫날에 모두 투여한다(투여순서는 상관없음).

■ 조기 유방암

다음의 2가지 투여요법중 선택하여 투여할 수 있다.

▶ 3주 요법

화학요법실시후 초기 부하용량으로 8mg/kg을 투여하고 이후 매 3주마다 유지용량으로 6mg/kg을 약90분에 걸쳐 점적주입한다. 초기 부하용량에 내약성이 우수한 경우 유지용량은 30분에 걸쳐 주입할 수 있다.

▶ 1주 요법

4주기의 안트라싸이클린과 싸이클로포스파미드 병용 화학요법실시후, 초기부하용량으로 4mg/kg을 투여하고 이후 1주마다 2mg/kg을 유지용량으로 1년 동안 투여한다. 이때는 파클리탁셀과 병용투여한다.

○ 전이성 위암

▶ 3주 요법

초기 부하용량으로 8mg/kg을 투여하고 이후 매 3주마다 유지용량으로 6mg/kg을 약 90분에 걸쳐 점적주입한다. 초기 부하 용량에 내약성이 우수한 경우 유지용량은 30분에 걸쳐 주입할 수 있다.

○유방암(조기 유방암 및 전이성 유방암) 및 전이성 위암

이 약은 급속정맥주입(intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다.

임상시험에서 전이성 유방암이나 전이성 위암환자는 질병진행시까지 이 약을 투여받았다. 조기 유방암의 경우는 1년 동안 또는 질병재발까지 이 약을 투여해야한다.

감량투여

임상시험 도중 감량투여가 이루어진 례는 없었다. 이 약에 의한 치료는 화학요법에 의해 유발된 가역성 골수억제기 동안 계속될 수 있으나 호중구 감소증의 합병증에 대해 주의 깊게 모니터해야 한다. 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 감량투여 또는 투여간격 연장에 대해서는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 제품설명서를 참조한다.

3주 요법 중 투약일이 지났을 경우

만약 환자가 계획된 투약일로부터 1주 이하가 지났을 경우, 계획된 주기까지 기다리지 말고 가능한 한 빨리 유지용량(6mg/kg)으로 투여 받아야 한다. 이후부터는 이전 계획대로 매 3주마다 유지용량을 투여한다.

만약 계획된 투약일로부터 1주를 초과하여 지났을 경우, 초기 부하용량을 재투여하여야 한다(8mg/kg을 약 90분에 걸쳐). 이후부터는 그 시점부터 매 3주마다 이 약 6mg/kg을 유지용량으로 투여한다.

○ 유방암

좌동

주입방법

○ 유방암(조기 유방암 및 전이성 유방암) 및 전이성 위암 하단으로 이동

도세탁셀과 파클리탁셀의 병용요법

좌동

아로마타제 억제제와의 병용요법

좌동

■ 조기 유방암

다음의 2가지 투여요법중 선택하여 투여할 수 있다.

▶ 3주 요법

초기 부하용량으로 8mg/kg을 투여하고 이후 매 3주마다 유지용량으로 6mg/kg을 투여한다.

▶ 1주 요법

독소루비신과 싸이클로포스파미드 병용 화학요법실시후, 초기부하용량으로 4mg/kg을 투여하고 이후 1주마다 2mg/kg을 유지용량으로 투여한다. 이때는 파클리탁셀과 병용투여한다.

○ 전이성 위암

▶ 3주 요법

초기 부하용량으로 8mg/kg을 투여하고 이후 매 3주마다 유지용량으로 6mg/kg을 약 90분에 걸쳐 점적주입한다. 초기 부하 용량에 내약성이 우수한 경우 유지용량은 30분에 걸쳐 주입할 수 있다.

○유방암(조기 유방암 및 전이성 유방암) 및 전이성 위암

임상시험에서 전이성 유방암이나 전이성 위암환자는 질병진행시까지 이 약을 투여받았다. 조기 유방암의 경우는 1년 동안 또는 질병재발까지 이 약을 투여해야한다.

감량투여

임상시험 도중 감량투여가 이루어진 례는 없었다. 이 약에 의한 치료는 화학요법에 의해 유발된 가역성 골수억제기 동안 계속될 수 있으나 호중구 감소증의 합병증에 대해 주의 깊게 모니터해야 한다. 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 감량투여 또는 투여간격 연장에 대해서는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 아로마타제 억제제의 제품설명서를 참조한다.

투약일이 지났을 경우

만약 환자가 계획된 투약일로부터 1주 이하가 지났을 경우, 계획된 주기까지 기다리지 말고 가능한 한 빨리 유지용량(1주요법 : 2mg/kg, 3주요법:6mg/kg)으로 투여 받아야 한다. 이후부터는 이전 계획대로 유지용량(1주요법 : 2mg/kg, 3주요법:6mg/kg)을 투여한다.

만약 계획된 투약일로부터 1주를 초과하여 지났을 경우, 초기 부하용량(1주요법 : 4mg/kg, 3주요법 : 8mg/kg)을 약 90분에 걸쳐 재투여하여야 한다. 이후부터는 그 시점을 기준(1주 요법은 매주, 3주요법은 매3주마다)으로 유지용량(1주요법 : 2mg/kg, 3주요법 : 6mg/kg)을 투여한다.

주입방법

이 약은 90분에 걸쳐 정맥주입한다. 이 약은 급속정맥주입(intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다.

초회 주입 시작 후 최소 6시간 및 유지용량 주입 시작 후 최소 2시간 동안 환자에서 발열 및 오한 또는 다른 주입관련증상 등이 나타나는지 관찰해야 한다. 주입중단이나 주입속도 감소로 이러한 증상 조절을 도울 수 있다.증상이 사라졌을 때 주입을 재개할 수 있다. 초기부하용량에 내약성이 우수한 경우 유지용량은 30분에 걸쳐 주입할 수 있다. 아나필락시스등에 대비하기위해 점적주입시 응급장비가 준비되어 있어야 한다.

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 심장독성과 관련이 있으므로 모든 환자에서 주의깊게 심장기능을 모니터링 해야 한다. 이 약은 안트라사이클린과 병용 투여할 때 심장독성의 위험이 가장 높아진다. 따라서 잘 통제된 임상시험에서 심장 모니터링을 하는 경우를 제외하고는 이 약과 안트라싸이클린을 병용투여하지 않는다. 기존에 안트라싸이클린을 투여 받았던 환자의 경우에도 병용 투여 했을 때 보다는 그 위험도가 낮으나 이 약의 투여로 인한 심장독성의 위험이 있다. 이 약의 반감기는 약 28.5일이므로 이 약 투여 중단 후 24주 까지 이 약이 혈액 중에 존재할 수 있다. 이 약 투여 중단 후 안트라싸이클린을 투여 받은 환자에서 심장독성이 증가될 수 있다. 가능하다면 전문의는 이 약 투여 중단일로부터 24주까지 안트라싸이클린이 포함된 치료요법을 피하도록 해야 하며, 안트라싸이클린을 투여하는 경우 심장기능을 주의 깊게 모니터해야 한다. 주입반응, 과민반응, 알러지 유사 반응, 폐 이상반응 등의 중대한 이상반응이 이 약을 투여 받은 환자에서 나타났다. 진행성 종양 및 동반 질환의 합병증으로 인해 휴식 상태에서 호흡곤란을 겪는 환자는 치명적인 주입 반응의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 중증 이상반응은 보통 이 약의 초회 주입과 관련이 있었으며 일반적으로 주입 도중 또는 주입 직후 발생되었다. 일부 환자에서 증상이 점점 악화되어 폐 합병증이 발생되었다. 초기 개선 후 임상적 악화 및 급격한 임상적 악화를 동반한 지연 반응이 보고되었다. 주입 후 수시간에서 일주일 이내에 사망이 발생하기도 했다. 매우 드물게 이 약 주입 시작으로부터 6시간 이상 지난 후 주입반응 또는 폐 증상이 발생하기도 했다. 환자에게 이러한 지연성 반응의 가능성을 경고해야 하며 증상이 발생되었을 경우 전문의에게 연락하도록 해야 한다.

2) 주입관련 반응, 알러지양 반응 및 과민반응 : 이 약 주입에 따라 드물게 보고된 중대한 이상반응으로 호흡곤란, 저혈압, 천명, 고혈압, 기관지연축, 심실위부정빈맥, 산소 포화도 감소, 아나필락시스, 호흡곤란증후군, 두드러기, 혈관부종이 있다. 이러한 이상반응의 대부분은 초회 주입 중 또는 초회 주입 시작으로부터 2.5시간 이내에 발생하였다. 주입관련 반응이 나타나면 이 약의 주입을 중단하고 증상이 소실될 때까지 환자를 모니터링해야 한다. 대부분의 환자에서 증상이 소실되었고 이후 이 약의 주입을 재개하였다. 중대한 이상반응은 산소, 베타작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 치료를 통해 성공적으로 치료되었다. 드물게 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있었다. 진행성 종양의 합병증 및 동반질환으로 인해 안정시 호흡곤란인 환자는 치명적인 주입관련 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이러한 환자들에게는 이 약을 투여하지 않는다.

3) 폐이상반응 : 드물게 중증 폐 이상반응이 시판후조사에서 보고되었으며 이는 때때로 치명적일 수도 있다. 이러한 이상반응으로 폐침윤을 포함한 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡곤란, 급성 폐부종 및 호흡부전 등이 보고되었다. 이는 주입관련 이상반응의 일부분이거나 지연형 이상반응과 함께 나타날 수 있다. 증후성 내재 폐질환 또는 폐에 종양이 광범위하게 전이되어 안정시 호흡곤란을 나타내는 환자는 이러한 중증 이상반응의 위험이 더욱 클 수 있다. 따라서, 이러한 환자에 이 약을 투여하지 않는다. 특히 탁산계 약물을 병용투여 받았던 환자의 경우 간질성 폐렴에 대해 주의가 필요하다.

4) 심장독성 : 특히, 안트라싸이클린(독소루비신이나 에피루비신)을 포함한 화학요법후, 이 약 단독 또는 파클리탁셀이나 도세탁셀과 병용투여 받은 환자에서 심부전[뉴욕심장학회(NYHA)등급 2-4등급]이 나타났다. 그 정도는 중등도-중증이었으며 사망과 관련이 있었다. 이 약물의 치료대상환자, 특히 이전에 안트라싸이클린 및 싸이클로포스파마이드를 투여 받은 환자는 치료개시 전에 병력 및 신체검사와 ECG, 심초음파도, MUGA scan 또는 MRI를 실시하여 심기능을 평가해야 한다. 이 약 투여를 결정하기 전에 주의 깊게 위험-유익성에 대한 평가를 내려야 한다.

조기 유방암환자를 대상으로 한 임상시험에서, 입증된 울혈성 심부전 병력이 있는 환자, 조절되지 않은 고위험 부정맥환자, 약물치료가 필요한 협심증환자, 임상적으로 유의한 판막질환환자, ECG상 경벽성 경색증의 증거가 있는 환자, 조절이 어려운 고혈압환자들은 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 유익성/위험비율에 대한 자료가 없다. 따라서 이러한 환자에 이 약 투여는 권장되지 않는다.

치료 전 검사시 심혈관계 문제가 있는 환자의 경우 일반적인 심장 평가가 고려되어야 하며, 치료 중에는 심장기능을 모니터해야 한다(예, 매 3개월마다). 모니터링을 통해 심기능장애를 나타내는 환자를 발견할 수 있다. 조기유방암 환자의 경우 치료 전, 치료 중 매 3개월 마다, 치료 종료 후 6, 12, 24개월째에 심장평가를 실시해야 한다. 무증후성 심기능장애를 더 빈번한 모니터링을 통해 알아낼 수 있다(예, 매 6-8주마다). 좌심박출률(LVEF)이 지속적으로 감소된 환자가 계속 무증후성일 경우 이 약의 임상적 이점이 없다면 전문의는 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 증후성 심부전, 고혈압 병력 또는 입증된 관상동맥질환, 조기유방암 환자에서 LVEF가 55% 이하인 경우 치료시 주의를 기울여야 한다. LVEF가 치료 전 수치에서 10 ejection point 및 50%미만으로 떨어졌을 때, 이 약 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF를 다시 평가해야한다. LVEF가 개선되지 않을 경우 또는 감소할 경우 치료상 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 이 약의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다. 이러한 환자의 경우 심장 전문의에 진료를 의뢰해야 하며 계속 관리되어야 한다.

이 약 투여 중 증후성 심부전이 발생할 경우, 표준 요법으로 치료되어야 한다. 임상적으로 유의한 심부전이 발생한 환자에서 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 이 약의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다.

심장독성을 경험한 환자에서 이 약 투여의 지속 또는 재투여에 대한 안전성은 전향적으로 연구되지 않았다. 그러나 임상시험에서 심부전을 겪은 대부분의 환자는 표준 요법으로 개선되었다. 표준요법은 이뇨제, 강심배당체, 베타 차단제 및/또는 ACE 저해제를 포함하였다. 심장 증상과 이 약 치료의 임상적 유익성을 나타낸 환자의 대부분은 추가 심장 증상 없이 이 약 주 1회 요법을 계속 실시하였다.

4. 이상반응

1) 중대한 이상반응

시판후조사기간동안 또는 임상시험에서 이 약 단독투여시 또는 화학요법제와 병용시 최소 1명 이상의 환자에서 보고된 중대한 이상반응은 다음과 같다.

① 전신 : 과민반응, 아나필락시스 및 아나필락시스성 쇼크, 혈관부종, 운동실조, 패혈증, 오한 및 발열, 무력증, 발열, 경직, 두통, 마비, 흉통, 피로, 점적주입관련 증상, 말초부종, 뼈통증, 혼수, 수막염, 뇌부종, 비정상적인 사고, 종양의 진행

② 심혈관계 : 심근병증, 울혈성심부전, 울혈성심부전 증가, 박출계수감소, 저혈압, 심낭삼출, 서맥, 뇌혈관장애, 심부전, 심원성쇼크, 심장막염

③ 소화기계 : 간세포손상, 간압통, 설사, 구역 및 구토, 췌장염, 간부전, 황달

④ 혈액 및 림프계 : 백혈병, 열성 호중구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 저프로트롬빈혈증

⑤ 감염 : 봉와직염, 단독

⑥ 대사 : 고칼륨혈증

⑦ 근골격계 : 근육통

⑧ 신경계 : 방종양성소뇌변성

⑨ 신장 : 막성사구체신염, 사구체신병증, 신부전

⑩ 호흡기계 : 기관지경련, 호흡곤란증후군, 급성폐부종, 호흡부전, 호흡곤란, 저산소증, 후두부종, 급성 호흡곤란, 급성 호흡곤란증후군, Cheyne-Stokes 호흡, 폐침윤, 폐렴, 폐침윤을 포함한 간질성 폐질환, 간질성 폐렴, 폐섬유증

⑪ 피부 및 부속기계 : 발진, 피부염, 두드러기, 스티븐슨-존슨증후군,

⑫ 감각기계 : 유두부종, 비정상적 유루, 망막출혈, 난청

⑬ 간질성 폐질환 : 간질성 폐질환과 관련된 위험요소로는 탁산, 젬시타빈, 비노렐빈, 방사선 요법과 같이 이와 관련이 있는 것으로 알려진 선제 또는 병용된 다른 항종양요법이 있다.

2) 주입관련 증상

이 약을 처음 주입하는 동안 오한 및/또는 발열이 환자들에서 흔하게 나타났다. 다른 증후 및/또는 증상으로 구역, 고혈압, 구토, 통증, 경직, 두통, 기침, 현기증, 발진, 무력증이 나타났다 이러한 증상은 보통 경증-중등도였으며 이후 주입 시에서는 드물게 나타났다. 이러한 증상은 메페리딘 또는 파라세타몰과 같은 진통제/해열제 또는 디펜히드라민과 같은 항히스타민제로 치료될 수 있다. 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 심실위부정빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란증후군 등 이 약 주입으로 인한 일부 이상반응은 중대하고 치명적일 수 있다.

3) 알러지양 반응 및 과민반응

이 약을 처음 주입하는 동안 알러지 반응, 아나필락시스, 아나필락시스성 쇽, 두드러기, 혈관부종이 드불게 보고되었다. 이 환자 중 3분의 1이상이 이 약 재투여 후 증상이 재발하지 않아 이 약을 계속 투여 받았다. 이 중 일부 이상반응은 중대하고 치명적일 수 있다.

4) 중대한 폐이상반응

폐침윤, 폐렴, 폐섬유증, 흉막삼출, 호흡곤란증후군, 급성폐부종, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 호흡부전이 드물게 보고되었다. 이러한 반응은 드물게 치명적인 결과를 나타낸 것으로 보고되었다.

5) 심장독성

가. 유방암

호흡곤란, 기좌호흡, 기침증가, 폐부종 및 S3갤럽과 같은 심부전의 징후 및 증상과 박출률 감소가 이 약을 투여한 환자에서 관찰되었다.병용요법(허셉틴+파클리탁셀) vs 파클리탁셀 단독요법 및 허셉틴 단독요법에 대한 후향적 분석에서 나타난 심장 이상반응의 발생율은 다음과 같다.

심장이상반응 발생율;n,%[95%신뢰구간]

	허셉틴+파클리탁셀 N=91	파클리탁셀 N=95	허셉틴 N=213
증후성 심부전	8, 8.8% [3.9-16.6]	4, 4.2% [1.2-10.4]	18, 8.5% [5.1-13.0]
심부전 이외 심장진단	4, 4.4% [1.2-10.9]	7, 7.4% [3.0-14.6]	7, 3.3% [1.3-6.7]

허셉틴+도세탁셀 병용요법 임상시험(M77001)에서 증후성 울혈성 심부전의 발생율은 다음과 같다.

증후성 심부전	허셉틴 +도세탁셀 n=92명	도세탁셀 n=94명
	2(2.2%)	0%

이 시험의 모든 환자에서 투여 전 심박출률은 50% 이상이었다. 기존에 안트라사이클린을 투여 받은 환자는 이 약과 도세탁셀 병용 군에서 64%, 도세탁셀 단독 투여군에서 55%였다.

이 약과 아나스트로졸의 병용 시 투여전보다 절대치가 최소 15%, 50% 미만으로 LVEF 저하가 나타난 환자는 다음과 같다.

	허셉틴+아나스트로졸 n=103명	아나스트로졸 n=104명
증후성 울혈성 심부전	1(<1%)	0a
확인된 LVEF 저하 (투여 전 보다 15% 이상 50% 미만)	1(<1%)	0b
최소 1회의 LVEF 저하 (투여 전 보다 15% 이상 50% 미만)	6(5.8%)	0c

a 질병의 진행 후 이 약을 포함한 치료법으로 전환한 한명의 환자가 증후성 울혈성심부전을 경험하였다.

b 질병의 진행 후 이 약을 포함한 치료법으로 전환한 두명의 환자가 확인된 좌심실박출계수 저하를 경험하였다.

c 질병의 진행 후 이 약을 포함한 치료법으로 전환한 네명의 환자가 1회의 좌심실박출계수 저하를 경험하였다.

HERA임상시험에서 이 약을 1년간 투여 받은 환자의 0.6%에서 NYHA 3 및 4등급 심부전이 관찰되었다. 무증후성 또는 경미한 NYHA 1 및 2등급 이상반응은 관찰군 0.5%에 비해 허셉틴군의 3%에서 관찰되었다. 시험중에 적어도 1회 이상의 유의한 좌심박출계수 저하(박출계수 10%이상에서 50%미만의 감소)를 경험한 환자의 비율은 허셉틴 1년 투여군이 7.4%, 관찰군이 2.3%이었다.

나. 전이성 위암

임상시험 BO18255에서 스크리닝 시점에서의 중앙 LVEF수치는 FP(플루오로피리미딘/시스플라틴)군이 64%(48～90%), 허셉틴+FP(허셉틴+플로우로피리미딘/시스플라틴)군이 65%(50～86%)이었다. BO18255에서 나타난 LVEF감소의 대부분은 무증후성이었으며 허셉틴+FP를 투여 받았던 1명의 환자에서는 LVEF감소가 심부전과 함께 발생하였다.

LVEF 감소 : 스크리닝 후 최저 수치	트라스투주맙 /플루오로피리미딘/시스플라틴 (N=294) (각 치료군 환자 %)	플루오로피리미딘 /시스플라틴 (N=290) (각 치료군 환자 %)
*LVEF 10%이상 감소, LVEF 수치 50%미만	4.6%	1.1%
절대치 50%미만	5.9%	1.1%
*LVEF 10%이상 감소, LVEF 수치 50%이상	16.5%	11.8%

LVEF수치 변화

* 방문시 평가 방법이 초기 평가시 방법과 동일하였던 환자만 포함됨(FP군 187명, 허셉틴+FP군 237명)

심장이상반응(심장독성)은 치료군간에 유의한 차이가 없었다.

	트라스투주맙/ 플루오로피리미딘/시스플라틴 (N=294) (각 치료군 환자 %)	플루오로피리미딘 /시스플라틴 (N=290) (각 치료군 환자 %)
전체 심장이상반응	6%	6%
3등급이상 (NCI CTC)	1%	3%

6) 혈액학적 독성

가. 유방암

이 약의 단독요법시 혈액학적 독성은 자주 발생하지 않았으며 WHO 3등급의 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈은 1%미만에서 발생하였다. WHO 4등급의 독성은 발생하지 않았다.

파클리탁셀 단독 투여 환자보다 이 약과 파클리탁셀을 병용투여한 환자에서 WHO 3등급 또는 4등급의 혈액학적 독성이 더 증가되었다(21% vs 34%).

도세탁셀 단독 투여 환자와 비교했을 때 이 약과 도세탁셀을 병용투여한 환자에서 혈액학적 독성이 더 증가되었다(NCI-CTC 3/4등급 호중구감소증 22% vs. 32%).

도세탁셀 100mg/m2 단독 투여시 97%의 환자에서 호중구감소증이 나타났고, 76%는 혈구수를 근거로 4등급이었기 때문에 이 결과는 과소평가된 것으로 보인다.

열성 호중구감소증/호중구감소성 패혈증의 발생률도 이 약과 도세탁셀 병용 환자에서 증가되었다(23% vs 도세탁셀 단독투여군에서 17%).

NCI-CTC기준에 따라 판단시, HERA임상시험에서 허셉틴을 투여한 환자의 0.4%가 시험시작시에 비해 3 또는 4단계의 등급이동을 경험한 반면 관찰군에서는 0.6%가 이러한 등급이동을 경험하였다.

나. 전이성 위암

	트라스투주맙 /플루오로피리미딘/시스플라틴 (N=294) (각 치료군 환자 %)	플루오로피리미딘/시스플라틴 (N=290) (각 치료군 환자 %)
호중구감소증	27%	30%
빈혈	12%	10%
열성 호중구감소증	5%	3%
혈소판감소증	5%	3%

NCI-CTC 3등급 이상의 이상반응을 경험한 환자의 전체 비율은 FP군이 38%, 허셉틴+FP군이 40%이었다. 가장 자주 보고된 3등급이상 이상반응은 다음과 같다.

7) 간 및 신독성

가. 유방암

WHO 3 또는 4등급 간독성이 전이성 유방암 환자에서 이 약 단독투여 후 12% 환자에서 나타났다. 이 환자들의 60%에서 이러한 간독성은 간질환의 진행과 관련이 있었다. WHO 3 또는 4 등급 간독성은 파클리탁셀 단독투여 환자에서보다 이 약과 파클리탁셀을 병용투여한 환자에서 빈도가 더 적었다(15% 대 7%). 이 약을 투여한 환자에서 WHO  3 또는 4등급의 신독성은 나타나지 않았다.

나. 전이성 위암

임상시험 BO18255에서 치료군간 간 및 신독성의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. NCI-CTC 3등급이상 신독성의 발생률은 허셉틴+FP군에서 3%, FP군에서 2%였다.

NCI-CTC 3등급이상 고빌리루빈혈증이 유일하게 보고된 간담도 이상반응이었다(허셉틴+FP군에서 1%, FP군에서 1% 미만).

8) 설사

가. 유방암

이 약을 단독투여한 전이성 유방암 환자의 27%가 설사를 경험하였다. 주로 경도-중등도 설사의 빈도는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 단독투여 환자에 비해 이 약과 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 병용투여한 환자에서 더 증가되었다. 조기 유방암 환자를 대상으로 한 HERA임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 7%가 설사를 경험하였다.

나. 전이성위암

임상시험 BO18255에서 허셉틴+FP군의 109명(37%)과 대조군(FP) 80명(28%)이 등급에 상관없이 설사를 경험하였다. NCI-CTC 등급기준을 적용할 경우, 3등급 이상의 설사를 경험한 환자의 비율은 FP군이 4%이었으며 허셉틴+FP군은 9%이었다.

9) 감염

① 패혈증이 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 확인된 경우 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다

② 파클리탁셀 또는 도세탁셀 단독투여 환자에 비해 이 약과 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 병용투여한 환자에서 임상적 유의성이 적은 경미한 상기도 감염이나 카테터 감염 빈도가 증가하여 나타났다.

10) 다음의 이상반응이 임상시험 중 나타났다.

◯ 전이성 유방암

가. 단독요법 및 파클리탁셀과 병용요법

임상시험에서 환자들은 이 약을 단독요법 또는 파클리탁셀과 병용하여 투여받았다. 가장 흔하게 나타난 이상반응은 보통 이 약 최초 주입 후 발생한 발열, 오한과 같은 주입관련 반응이었다.

① 10% 이상의 환자에서 발생한 이상반응

전신 : 복통, 무력감, 흉통, 오한, 발열, 두통, 통증

소화기계 : 설사, 구역, 구토

근골격계 : 관절통, 근육통

피부 및 부속기계 : 발진

② 1% 초과, 10% 미만의 환자에서 발생한 이상반응

전신 : 인플루엔자양 질환, 요통, 감염, 경부통, 권태, 과민반응, 유방염, 체중감소

심혈관계 : 혈관확장증, 심실위부정빈맥, 저혈압, 심부전, 심근병증, 심계항진

소화기계 : 식욕부진, 변비, 소화불량, 간압통, 구강건조, 직장이상(치질)

혈액 및 림프계 : 백혈구감소증, 반상출혈

대사 : 말초부종, 부종

근골격계 : 뼈통증, 다리경련, 관절염

신경계 : 어지러움, 감각이상, 기면, 과다근육긴장증, 말초신경병증, 떨림

정신계 : 불안, 우울, 불면

호흡기계 : 천식, 기침증가, 호흡곤란, 비출혈, 폐장애, 인두염, 비염, 부비동염

비뇨생식기계 : 요로감염

피부 및 부속기계 : 가려움, 발한, 손발톱장애, 피부건조, 탈모, 여드름, 반구진성 발진

특수감각 : 미각도착

나. 도세탁셀과의 병용요법 : 도세탁셀 단독 또는 이 약과 도세탁셀을 병용투여한 임상시험에서 10%이상 이상반응을 나타낸 환자의 비율

신체기관	이상반응	허셉틴+도세탁셀 n=92(%)	도세탁셀 단독요법 n=94(%)
감염	비인두염	15	6
혈액 및 림프계 장애	열성 호중구 감소증1/호중구감소성 패혈증	23	17
대사 및 영양 장애	식욕부진	22	13
정신계 장애	불면증	11	4
신경계 장애	감각이상 두통 미각이상 감각저하	32 21 14 11	21 18 12 5
눈장애	눈물증가 결막염	21 12	10 7
혈관계 장애	림프부종	11	6
호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애	기침 호흡곤란 인후통 비출혈 콧물	13 14 16 18 12	16 15 9 5 1
위장관계 장애	구역 설사 구토 변비 구내염 복통 소화불량	43 43 29 27 20 12 14	41 36 22 23 14 12 5
피부 및 부속기계 장애	탈모증 손발톱장애 발진 홍반	67 17 24 23	54 21 12 11
근골격계 및 결합조직 장애	근육통 관절통 사지통증 요통 뼈의 통증	27 27 16 10 14	26 20 16 14 6
전신 장애 및 투여부위 상태	무력증 말초부종 피곤함 점막염 발열 통증 졸음증 흉통 인플엔자양 증후군 경직	45 40 24 23 29 12 7 11 12 11	41 35 21 22 15 9 11 5 2 1
Investigation	체중증가	15	6
상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증	손발톱독성	11	7

1이 숫자는 열성 호중구 감소증, 호중구 감소성 패혈증 또는 발열 및 항생제 사용을 수반한 호중구 감소증을 포함한다.

※ 도세탁셀 단독 투여군에 비해 중대한 이상반응의 발생빈도(40 % vs 31%) 및 4등급 이상의 이상반응(34% vs 23%)의 발생빈도가 증가하였다.

다. 아로마타제 억제제와의 병용요법

전이성 유방암 환자를 대상으로 이 약과 아나스트로졸 병용요법과 아나스트로졸 단독요법을 비교한 임상시험에서의 안전성 양상은 기존에 전이 환자를 대상으로 한 임상시험에서의 안전성 양상과 다르지 않았다. 이 임상시험 중 10% 이상의 환자에서  나타난 이상반응은 다음과 같다.

신체기관	이상반응	허셉틴 + 아리미덱스 N=103 (%)	아리미덱스 N=104 (%)
감염	비인두염	17	2
신경계 장애	두통	14	6
호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애	기침 호흡곤란	14 13	6 9
위장관계 장애	구역 설사 구토 변비	17 20 21 12	5 8 5 5
근골격계 및 결합조직 장애	관절통 요통 뼈의 통증	15 15 11	10 7 6
전신 장애 및 투여부위 상태	피곤함 발열 오한	21 17 15	10 7 -

발생률(%)은 환자수를 기본으로 한 것이다.

환자 1명이 동일한 이상반응을 여러번 경험한 경우에는 한번으로 계산되었다.

아리미덱스 단독 투여에서 허셉틴으로 전환한 환자의 경우 허셉틴 최초 주입 전의 이상반응만 표시하였다.

아나스트로졸 단독요법군과 비교했을 때 이 약과 아나스트로졸 병용요법 군에서 중대한 이상반응(23% vs. 6%) 및 3/4등급 이상반응(25% vs. 15%)의 발생률이 증가하였다.

라. 조기 유방암

HERA는 HER2 양성 조기 유방암 환자를 대상으로 한 무작위, 공개 임상시험으로 다음 표는 시험군 환자의 1%이상에서 보고된 이상반응을 나열하였다.

HERA에서 시험군 환자의 1%이상에서 보고된 이상반응

신체기관	이상반응	허셉틴투여군 N=1678 (%)	관찰군 N=1708 (%)
감염	비인두염* 인플루엔자* 상기도감염* 요로감염 비염 부비동염 방광염 인두염 기관지염 대상포진	8 4 3 2 2 2 1 1 1 1	3 <1 1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1
정신신경계	불면증 우울 불안	3 3 2	2 2 1
신경계 장애	두통* 어지러움* 감각이상 현훈	10 4 2 1	3 2 <1 <1
심장 장애	심계항진* 울혈성심부전 빈맥	3 2 1	<1 <1 <1
혈관장애	안면홍조 고혈압* 림프부종	6 4 3	5 2 2
호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애	기침* 호흡곤란 인후통 노작성 호흡곤란 콧물	5 3 2 1 1	2 2 <1 <1 <1
위장관계 장애	설사* 구역* 구토* 복통 변비 상복부통 소화불량증 위염 구내염	7 6 3 2 2 2 2 1 2	<1 1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1
피부 및 피하조직	발진* 소양증 손발톱장애* 조갑종렬증 홍반	4 2 3 2 1	<1 <1 - <1 <1
근골격계 및 연결조직 장애	관절통* 요통* 사지통증 근육통* 뼈통증 어깨통증 흉벽통증 근육경축* 근골격통증	8 5 4 4 3 2 2 3 1	6 3 3 <1 2 2 1 <1 <1
비뇨기계 장애	배뇨곤란	1	<1
생식기 및 유방장애	유방통증	1	1
전신장애 및 주사부위 상태	피로* 말초부종* 발열* 무력증* 오한* 흉통* 인플루엔자양 질환 부종 흉부불쾌감	8 5 6 4 5 3 2 1 1	3 2 <1 2 - 3 <1 1 <1
Investigations	박출계수 감소* 체중증가	3 2	<1 <1

* 관찰군에 비해 허셉틴 투여군에서 더 높은 발생율(2%이상의 차이)로 보고된 이상반응은 허셉틴 투여에 기인한 것으로 추정할 수 있다.

◯ 전이성 위암

임상시험(BO18255)에서 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다.

가장 흔하게 발생한 이상반응(비교군에 비해 허셉틴 투여군에서 5% 이상 더 높은 비율로 보고된 이상반응)은 비인두염, 빈혈, 혈소판감소증, 미각이상, 설사, 구내염, 복통, 피로, 발열감, 점막염증, 오한, 체중감소였다. 이중 빈혈, 혈소판감소증, 설사, 발열감, 점막염증은 중대한 이상반응으로 보고되었다.

신체기관	이상반응	허셉틴+ 플로오로피리미딘 /시스플라틴 N=294 (%)	플루오로피리미딘 /시스플라틴 N=290 (%)
감염	비인두염	13	6
혈액 및 림프계 장애	호중구감소증 빈혈 혈소판감소증	53 28 16	57 21 11
대사 및 영양 장애	식욕부진	46	46
신경계 장애	현기증 미각이상	11 5	10 10
호흡기계, 흉곽 및 종격동 장애	딸국질	12	10
위장관계 장애	구역 구토 설사 변비 구내염 복통	67 50 37 26 24 16	63 46 28 32 15 14
피부 및 피하조직 장애	수족증후군 탈모	26 11	22 9
신장 및 비뇨기 장애	신장애	16	13
전신 및 투여부위 장애	피로 무력증 발열감 점막염증	35 19 18 13	28 18 12 6
Investigations	체중감소	23	14

1. 경고

1)-3) 각 항목의 내용이 중복되어 해당 경고사항으로 분리되어 이동 함

1) 심장독성 : 특히, 안트라싸이클린(독소루비신이나 에피루비신)을 포함한 화학요법후, 이 약 단독 또는 파클리탁셀이나 도세탁셀과 병용투여 받은 환자에서 심부전[뉴욕심장학회(NYHA)등급 2-4등급]이 나타났다. 그 정도는 중등도-중증이었으며 사망과 관련이 있었다. 이 약물의 치료대상환자, 특히 이전에 안트라싸이클린 및 싸이클로포스파마이드를 투여 받은 환자는 치료개시 전에 병력 및 신체검사와 ECG, 심초음파도, MUGA scan 또는 MRI등의 심기능을 평가해야 한다. 이 약 투여를 결정하기 전에 주의 깊게 위험-유익성에 대한 평가를 내려야 한다.

잘 통제된 임상시험에서 심장 모니터링을 하는 경우를 제외하고는 이 약과 안트라싸이클린을 병용투여하지 않는다. 기존에 안트라싸이클린을 투여 받았던 환자의 경우에도 병용 투여 했을 때 보다는 그 위험도가 낮으나 이 약의 투여로 인한 심장독성의 위험이 있다. 이 약의 반감기는 약 3-4주이므로, 이 약 투여 중단후 24주까지 이 약이 순환계에 존재할 수 있다. 이 약 투여 중단 후 안트라싸이클린을 투여 받은 환자에서 심장독성이 증가될 수 있다. 가능하다면 전문의는 이 약 투여 중단일로부터 24주까지 안트라싸이클린이 포함된 치료요법을 피하도록 해야 하며, 안트라싸이클린을 투여하는 경우 심장기능을 주의 깊게 모니터해야 한다

조기 유방암 환자에서 도세탁셀과 카보플라틴의 비-안트라싸이클린 요법과 이 약 투여시에에 비해 안트라싸이클린 포함 요법후 이 약 투여시 증후성 및 무증상성 심장 이상반응의 발생율 증가가 관찰되었으며 이러한 증가는 탁산계 약물에 이어 순차적으로 투여시보다 탁산계 약물과 병용투여시 더욱 현저했다. 사용된 요법에 상관없이, 대부분의 증후성 심장 이상반응은 첫18개월이내에 발생하였다. 중앙 추적조사기간인 5.5년이었던 3개 주요 임상시험중 하나(BCIRG006)에서 증후성 심장 이상반응이나 LVEF 이상반응의 누적 발생율의 지속적인 증가가 나머지 2 대조군(안트라싸이클린+싸이클로포스파미드투여후 탁산투여, 탁산+카보플라틴+허셉틴)에서 약 1%에 비해 안트라싸이클린투여후 탁산과 이 약을 병용한 군에서 최대 2.37%로 관찰되었다.

조기 유방암환자를 대상으로 한 임상시험에서, 입증된 울혈성 심부전 병력이 있는 환자, 조절되지 않은 고위험 부정맥환자, 약물치료가 필요한 협심증환자, 임상적으로 유의한 판막질환환자, ECG상 경벽성 경색증의 증거가 있는 환자, 조절이 어려운 고혈압환자들은 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 유익성/위험비율에 대한 자료가 없다. 따라서 이러한 환자에 이 약 투여는 권장되지 않는다.

치료 전 검사시 심혈관계 문제가 있는 환자의 경우 일반적인 심장 평가가 고려되어야 하며, 치료 중에는 심장기능을 모니터해야 한다(예, 매 3개월마다). 모니터링을 통해 심기능장애를 나타내는 환자를 발견할 수 있다. 조기유방암 환자의 경우 치료 전, 치료 중 매 3개월 마다, 치료 종료 후 6, 12, 24개월째에 심장평가를 실시해야 한다. 무증후성 심기능장애를 더 빈번한 모니터링을 통해 알아낼 수 있다(예, 매 6-8주마다). 좌심박출률(LVEF)이 지속적으로 감소된 환자가 계속 무증후성일 경우 이 약의 임상적 이점이 없다면 전문의는 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 증후성 심부전, 고혈압 병력 또는 입증된 관상동맥질환, 조기유방암 환자에서 LVEF가 55% 이하인 경우 치료시 주의를 기울여야 한다. LVEF가 치료 전 수치에서 10 ejection point 및 50%미만으로 떨어졌을 때, 이 약 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF를 다시 평가해야한다. LVEF가 개선되지 않을 경우 또는 감소할 경우 치료상 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 이 약의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다. 이러한 환자의 경우 심장 전문의에 진료를 의뢰해야 하며 계속 관리되어야 한다.

이 약 투여 중 증후성 심부전이 발생할 경우, 표준 요법으로 치료되어야 한다. 임상적으로 유의한 심부전이 발생한 환자에서 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 이 약의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다.

심장독성을 경험한 환자에서 이 약 투여의 지속 또는 재투여에 대한 안전성은 전향적으로 연구되지 않았다. 그러나 임상시험에서 심부전을 겪은 대부분의 환자는 표준 요법으로 개선되었다. 표준요법은 이뇨제, 강심배당체, 베타 차단제 및/또는 ACE 저해제를 포함하였다. 심장 증상과 이 약 치료의 임상적 유익성을 나타낸 환자의 대부분은 추가 심장 증상 없이 이 약 투여를 계속 실시하였다.

2) 주입관련 반응, 알러지양 반응 및 과민반응 : 이 약 주입에 따라 드물게 보고된 중대한 이상반응으로 호흡곤란, 저혈압, 천명, 고혈압, 기관지연축, 심실위부정빈맥, 산소 포화도 감소, 아나필락시스, 호흡곤란증후군, 두드러기, 혈관부종이 있다. 이러한 이상반응의 대부분은 초회 주입 중 또는 초회 주입 시작으로부터 2.5시간 이내에 발생하였다. 주입관련 반응이 나타나면 이 약의 주입을 중단시키거나 주입속도를 감소시키고 증상이 소실될 때까지 환자를 모니터링해야 한다. 대부분의 환자에서 증상이 소실되었고 이후 이 약의 주입을 재개하였다. 중대한 이상반응은 산소, 베타작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 치료를 통해 성공적으로 치료되었다. 드물게 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있었다. 진행성 종양의 합병증 및 동반질환으로 인해 안정시 호흡곤란인 환자는 치명적인 주입관련 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이러한 환자들에게는 이 약을 투여하지 않는다. 초기 개선 후 임상적 악화 및 급격한 임상적 악화를 동반한 지연 반응이 보고되었다. 주입 후 수시간에서 일주일 이내에 사망이 발생하기도 했다. 매우 드물게 이 약 주입 시작으로부터 6시간 이상 지난 후 주입반응 또는 폐 증상이 발생하기도 했다. 환자에게 이러한 지연성 반응의 가능성을 경고해야 하며 증상이 발생되었을 경우 전문의에게 연락하도록 해야 한다.

3) 폐이상반응 : 드물게 중증 폐 이상반응이 시판후조사에서 보고되었으며 이는 때때로 치명적일 수도 있다. 이러한 이상반응으로 폐침윤을 포함한 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡곤란, 급성 폐부종 및 호흡부전 등이 보고되었다. 이는 주입관련 이상반응의 일부분이거나 지연형 이상반응과 함께 나타날 수 있다. 증후성 내재 폐질환 또는 폐에 종양이 광범위하게 전이되어 안정시 호흡곤란을 나타내는 환자는 이러한 중증 이상반응의 위험이 더욱 클 수 있다. 따라서, 이러한 환자에 이 약을 투여하지 않는다. 특히 탁산계 약물을 병용투여 받았던 환자의 경우 간질성 폐렴에 대해 주의가 필요하다.

4) 항목의 내용이 중복되어 1)으로 이동하여 그 내용이 합쳐져 변경 됨

4. 이상반응

1) 최근까지 이 약의 사용과 관련하여 보고된 가장 심각하고/또는 흔한 이상반응으로는 심장독성, 주입관련 반응, 혈액독성(특히, 호중구감소증) 및 폐이상반응이 있다.

이상반응들은 다음의 빈도를 근거로 분류되었다:매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드문(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(현재의 데이터로는 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹내에서는 그 정도가 감소하는 순으로 이상반응을 제시하였다.

다음 표에 제시된 이상반응은 전이성 유방암, 조기유방암, 전이성 위암에서 실시된 주요(pivotal)임상시험 및 시판후 환경에서 이약과 화학요법과 병용 또는 이약 단독요법시 보고된 이상반응들이다. 포함된 이상반응은 주요 임상시험에서 나타난 가장 높은 비율을 근거로 하고 있다.

신체기관	이상반응	빈도
감염	+폐렴	흔함(<1%)
	호중구감소성 패혈증	흔함
	방광염	흔함
	대상포진	흔함
	감염	흔함
	인플루엔자	흔함
	비인두염	흔함
	부비동염	흔함
	피부 감염	흔함
	비염	흔함
	상기도감염	흔함
	요로감염	흔함
	단독	흔함
	봉와직염	흔함
	패혈증	흔하지 않음
양성, 악성 및 상세불명 종양 (낭 및 용종 포함)	악성 종양 진행	알려지지 않음
	종양 진행	알려지지 않음
혈액 및 림프계	열성 호중구감소증	매우 흔함
	빈혈	흔함
	호중구감소증	흔함
	혈소판감소증	흔함
	백혈구수 감소/백혈구감소증	흔함
	저프로트롬빈혈증	알려지지 않음
면역계	과민증	흔함
	+아나필락시스성반응	알려지지 않음
	+아나필락시스성쇼크	알려지지 않음
대사 및 영양	체중감소	흔함
	식욕부진	흔함
	과칼륨혈증	알려지지 않음
정신계	불안	흔함
	우울	흔함
	불면	흔함
	비정상적 사고	흔함
신경계	1진전	매우 흔함
	어지러움	매우 흔함
	두통	매우 흔함
	말초 신경병증	흔함
	지각이상	흔함
	근육긴장항진	흔함
	졸음	흔함
	미각이상	흔함
	운동실조	흔함
	마비	드문
	뇌부종	알려지지 않음
눈의 이상	안건조	흔함
	눈물증가	흔함
	유두부종	알려지지 않음
	망막출혈	알려지지 않음
귀 및 미로 장애	난청	흔히지 않음
심장	1혈압감소	매우 흔함
	1혈압상승	매우 흔함
	1불규칙한 심장박동	매우 흔함
	1심계항진	매우 흔함
	1심장조동	매우 흔함
	+심부전(울혈성)	흔함(2%)
	+1상심실성빈맥	흔함
	심근병증	흔함
	박출계수 감소	흔함
	심낭삼출	흔하지 않음
	심인성 쇼크	알려지지 않음
	심낭염	알려지지 않음
	서맥	알려지지 않음
	분마음(Gallop rhythm)이 나타남	알려지지 않음
혈관계	+1 저혈압	흔함
	혈관확장	흔함
호흡기, 흉곽 및 종격동	+1천명	매우 흔함
	+호흡곤란	매우 흔함(14%)
	천식	흔함
	기침	흔함
	코피	흔함
	폐이상	흔함
	인두염	흔함
	콧물	흔함
	*흉막 삼출	흔하지 않음
	간질성 폐렴	드문
	+폐섬유증	알려지지 않음
	+호흡부전	알려지지 않음
	+호흡기능상실	알려지지 않음
	+폐침윤	알려지지 않음
	+급성 폐부종	알려지지 않음
	+급성호흡곤란증후군	알려지지 않음
	+기관지연축	알려지지 않음
	+저산소증	알려지지 않음
	+산소포화도 감소	알려지지 않음
	후두부종	알려지지 않음
	기좌호흡	알려지지 않음
	폐부종	알려지지 않음
위장관계	설사	매우 흔함
	구토	매우 흔함
	오심	매우 흔함
	1입술 부종	매우 흔함
	복통	매우 흔함
	췌장염	흔함
	소화불량	흔함
	치질	흔함
	변비	흔함
	입건조	흔함
간담도	간염	흔함
	간압통	흔함
	황달	드문
	간부전	알려지지 않음
	간세포 손상	알려지지 않음
피부 및 피하조직	홍반	매우 흔함
	발진	매우 흔함
	1안면부종	매우 흔함
	여드름	흔함
	탈모증	흔함
	피부건조	흔함
	반상출혈	흔함
	다한증	흔함
	반구진성 발진	흔함
	손발톱 이상	흔함
	소양증	흔함
	혈관부종	알려지지 않음
	피부염	알려지지 않음
	두드러기	알려지지 않음
근골격계 및 연결조직	관절통	매우 흔함
	1근긴장	매우 흔함
	근육통	매우 흔함
	관절염	흔함
	요통	흔함
	뼈통증	흔함
	근육경련	흔함
	경부통	흔함
비뇨기계	신장애	흔함
	막성 사구체신염	알려지지 않음
	사구체신병증	알려지지 않음
	신부전	알려지지 않음
임신, 산욕기 및 주산기 이상	양수과소증	알려지지 않음
생식기 및 유방	유방염증/유방염	흔함
전신 및 투여부위	무력증	매우 흔함
	흉통	매우 흔함
	오한	매우 흔함
	피로	매우 흔함
	인플루엔자 유사증상	매우 흔함
	점적주입관련 반응	매우 흔함
	통증	매우 흔함
	발열	매우 흔함
	말초부종	흔함
	권태감	흔함
	점막염증	흔함
	부종	흔함
상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증	타박상	흔함

+표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상반응들이다

1표시는 대개 주입관련 반응과 연관되어 보고된 이상반응들이다. 이들에 대한 구체적인 %는 유용하지 않다.

주의 : “흔함” 또는 “매우 흔함”으로 분류된 것중 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상반응에 대해서 구체적인 빈도 %를 괄호로 표시하여 제공하였다 구체적인 빈도 %는 치명적인 것과 치명적이지 않은 이상반응의 전체 수를 나타낸다.

2) 다음의 이상반응은 주요 임상 시험(HERA, BO16348)에서 ≥1/10의 빈도로 보고되었으며, 이 약 투여군과 대조군간에 유의한 차이가 없는 것들이다; 졸음증, 감각저하, 사지 통증, 입인두 통증, 결막염, 림프부종, 체중 증가, 손발톱독성, 근골격 통증, 인두염, 기관지염, 가슴 불쾌감, 상복부 통증, 위염, 구내염, 어지러움, 홍조, 고혈압, 딸꾹질, 수족 증후군, 유방 통증, 손발톱세로갈림, 운동성 호흡곤란, 배뇨곤란.

3) 기타 선택된 이상반응에 대한 설명은 다음과 같다

심장독성

뉴욕심장학회(NYHA) 2-4등급 심장독성(심부전)은 이 약 투여와 연관된 흔한 이상반응이며, 이는 치명적일 수 있다.  심장독성을 경험한 환자에게 이 약 투여의 지속 또는 재투여에 대한 안전성은 전향적으로 연구되지 않았다. 그러나 임상 시험(H0648g,H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255)에서 심부전이 나타난 대부분 환자들이 표준 요법으로 증상이 개선되었다. 표준 요법은 이뇨제, 강심배당체, 베타-차단제 그리고/또는 ACE 억제제를 포함 하였다. 심장 증상과 이 약 치료의 임상적 유익성을 나타낸 환자의 대부분은 추가적인 임상적 심장 증상 없이 이 약 투여를 계속하였다.

주입관련, 알러지양 반응 및 과민반응

이 약 투여한 환자의 약 40%가 주입 관련 이상반응을 경험한 것으로 추정된다. 그러나, 주입 관련 이상 반응의 대부분이 경증-중등증(NCI-CTC등급체계)이었으며 투여 초기에 발생하였다. 즉 1,2,3번째 투여중에 발생 하였고, 그 다음 투여에는 감소되었다. 이상반응은 오한, 열, 발진 구역 구토, 호흡곤란, 두통을 포함하였으며, 이에 국한되지 않는다. 즉각적인 처치가 필요한 중증 아나필락시스 반응은 대개 이 약 초회 주입 또는 두번째 주입 중에  발생할 수 있으며, 이는 치명적인 결과와 연관될 수 있다.

혈액 독성

열성 호중구 감소증이 매우 흔하게 발생 하였다. 흔하게 발생한 이상반응은 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판 감소증과 호중구 감소증 이었다. 저트롬빈혈증의 발생 빈도는 알려지지 않았다.

폐 이상 반응

이 약 투여와 관련 있는 중증의 폐 이상반응이 발생할 수 있으며 이는 치명인 결과와 연관될 수 있다. 폐침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종과 호흡 부전을 포함하였으며, 이에 국한되지는 않는다.

한국로슈

분류번호

품명

성분명

구분

변경전

변경후

비고

629

노비르캅셀 100mg,

노비르연질캅셀 100mg 및 노비르액

리토나비어

효능효과

생략

전과 동일

○ 변경내용

- 용법용량, 사용상의 주의사항

○ 변경일

: 2011. 07.08

○ 업소명

: 한국애보트

용법용량

1회, 600mg(6캅셀)을 1일 2회 경구투여한다. 가능한한 음식과 함께 복용한다.

600mg씩 1일 2회 투여 개시시 오심을 나타내는 환자에는 다음과 같이 낮은 용량으로 투여를 시작하여 점차적으로 증량하면 해소될 수 있다; 1일 300mg씩 1일 2회, 2일간 400mg씩 1일 2회, 1일간 500mg씩 1일 2회 투여한 후에 600mg씩 1일 2회 투여한다.

뉴클레오시드 약물과 병용요법을 할 경우에는 우선 이 약을 2주일 간 이내 단독투여한 후, 이어서 뉴클레오시드 약물과 병용투여하면 위장관내성을 개선시킬 수 있다. 장기간에 걸친 용량의 점차적 증량이 효력에 미치는 영향은 확립 되어 있지 않다.

1회, 600mg(6캅셀)을 1일 2회 경구투여한다. 가능한한 음식과 함께 복용한다.

600mg씩 1일 2회 투여 개시시 오심을 나타내는 환자에는 다음과 같이 낮은 용량으로 투여를 시작하여 점차적으로 증량하면 해소될 수 있다; 1일 300mg씩 1일 2회, 2일간 400mg씩 1일 2회, 1일간 500mg씩 1일 2회 투여한 후에 600mg씩 1일 2회 투여한다.

뉴클레오시드 약물과 병용요법을 할 경우에는 우선 이 약을 2주일 간 이내 단독투여한 후, 이어서 뉴클레오시드 약물과 병용투여하면 위장관내성을 개선시킬 수 있다. 장기간에 걸친 용량의 점차적 증량이 효력에 미치는 영향은 확립 되어 있지 않다.

이 약을 다른 프로테아제 억제제(예, 다루나비어 등)와 병용투여할 경우 이 약의 용량을 감소시킬 필요가 있다.

처방의가 다른 프로테아제 억제제와 이 약 리토나비어를 병용투여할 경우, 해당 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다.

사용상의 주의사항

1. 경고

1)-5) 생략

6) 약물 상호작용

코르티코스테로이드 : 리토나비어 및 프로피온산 플루티카손과의 병용투여는 프로피온산 플루티카손의 혈장 농도를 유의하게 상승시키고 혈청 코티솔 농도를 감소시킨다. 흡입 또는 비강내 투여한 프로피온산 플루티카손과 리토나비어를 병용투여시 쿠싱 증후근 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 효과가 보고되었다. 리토나비어 및 budesonide처럼 플루티카손과 유사하게 대사되는 기타 흡입 코르티코스테로이드와 병용투여시 유사한 소견은 배제될 수 없다. 리토나비어 및 이러한 흡입 또는 비강내 투여되는 글루코코르티코이드를 병용투여시 특별한 주의를 필요로 한다.

발기기능장애 약물 : 리토나비어를 투여중인 환자에게, 발기부전의 치료를 위하여 sildenafil, tadalafil, vardenafil를 처방할 때 특별히 주의한다. 리토나비어와의 병용투여는 실질적으로 이러한 약물들의 농도를 상승시켜 저혈압, 발기 지속과 같은 이상반응이 증가할 수 있다. 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 sildenafil의 병용 투여는 금기이다.

생약제제 : St. John's Wort(Hypericum perforatum)를 함유하는 제제와의 병용투여시 리토나비어의 혈장 농도가 감소할 수 있으므로 리토나비어를 투여중인 환자는 이 약과 병용투여해서는 안된다. 이는 치료 효과 소실 및 내성 발생을 초래할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 저해제 : HMG-CoA 환원효소 저해제인 simvastatin 및 lovastatin은 대사시 CYP3A에 매우 의존적이므로 이 약물들과 리토나비어와의 병용투여는 횡문근융해를 포함한 근육병증의 위험을 높일 수 있으므로 금기이다. CYP3A4에 의한 대사 영향이 조금 덜 한 atorvastatin과 리토나비어를 병용투여시 주의하여야 하며 용량 감소를 고려하여야 한다. Rosuvastatin의 배설은 CYP3A에 의존적이지 않지만, 리토나비어와 병용투여시 rosuvastatin의 상승이 보고되었다. HMG-CoA 환원효소 저해제 투여가 필요하다면 pravastatin 또는 fluvastatin이 권장된다.

Alpha1-Adrenoreceptor 길항제 : ketoconazole, 기타 CYP3A4 억제제, alfuzosin과의 약물 상호작용 결과에 근거하여, 리토나비어(600mg 1일 2회)와 병용투여시 alfuzosin 농도가 유의하게 증가할 수 있다. 따라서 alfuzosin과 리토나비어는 병용투여되어서는 안된다.

항미코박테리아약 : saquinavir/리토나비어와 rifampin를 병용투여시 간의 트랜스아미나제 증가에서 나타나듯이 중증의 간독성 위험으로 인하여 세 약물을 동시에 투여해서는 안된다.

프로테아제 억제제 : 리토나비어 200mg과 tipranavir의 병용투여는 몇몇 치명적인 증례를 포함한 간염 및 대상부전 간 질환의 보고와 연관되어 있다. 만성 B형간염과 C형간염에 동시감염된 환자들에게서 간독성 위험이 증가되어 추가적인 이상반응이 보고되고 있다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약에 함유되어 있는 성분에 과민증 환자

2) in vitro 시험에서 이 약은 cytochrome P450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다.

주로 문헌조사에 의하면 이 약은 cytochrome P450에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 현저히 상승시키는 것으로 나타났다. 이 약과 병용투여가 금기인 약물을 표 1에 나열하였다.

표 1. 이 약과 병용투여 금기인 약물들

약물분류	이 약과 금기인 약물	임상적 comments
α1-adrenoreceptor antagonist	alfuzocin HCL	고혈압의 가능성
항부정맥약	amiodarone, bepridil, flecainide, propafenone, quinidine, encainide	심부정맥의 가능성
항진균제	voriconazole	voriconazole의 혈장농도를 감소시켜 항진균 효과를 상실시킬 수 있다.
항히스타민제	astemizole, terfenadine	astemizole과 terfenadine의 혈장 농도를 상승시켜, 이 약으로 인한 심각한 부정맥의 위험성을 증가시킨다.
항정신병약	blonanserin	blonanserin과 관련된 것으로 알려진 신경학적 또는 기타 독성의 빈도 및 강도가 증가할 수 있다.
맥각알칼로이드	dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine	혈관 경련 및 조직 허혈 로 나타나는 급성 맥각 독성의 시판 후 보고가 이 약과 dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine의 병용 투여와 연관되어 보고되 었다.
위장관 운동 개선제	cisapride	심부정맥의 가능성
생약제제	St Jones wort (hypericum perforatum)	이 약과의 병용투여는 리토나비어 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실 및 리토나비어 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성을 야기할 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제	lovastatin, simvastatin	횡문근 융해를 포함한 근육 병증의 가능성
지속성 ß-adreno receptor agonist	salmeterol	salmeterol과 연관된 심혈관계 이상반응의 위험성이 증가할 수 있다.
신경이완제	pimozide	심장 부정맥의 가능성
PDE5 저해제	폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 sildenafil	sildenafil과 관련된 이상반응(고혈압 및 실신 등)의 가능성 증가
진정/수면제	midazolam, triazolam, alprazolam, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	진정작용의 연장 또는 증가, 호흡저하

3) 간염, 알코올중독, 간질 또는 두뇌손상 환자

4) 임부, 수유부 및 소아

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

생략

4. 이상반응

생략

시판후 경험

1) 신경계 장애 : 발작에 대한 시판후 보고가 있었다. 인과관계는 확립되지 않았다.

2) 대사 및 영양 장애 : 일반적으로 위장관 증상과 관련 있으며 때때로 저혈압, 실신, 또는 신부전을 초래하는 탈수증이 보고되었다. 또한 실신, 기립저혈압 및 신부전은 탈수증이 발생하지 않고 보고되었다.

3) 심장애 : 심근경색이 보고되었다.

4) 생식기계 및 유방장애 : 월경과다가 보고되었다.

5. 일반적 주의

생략

6. 상호작용

CYP3A 활성을 증가시키는 약물들(예: Phenobarbital, carbamazepine, dexamethasone, phenytoin, rifampin, rifabutin)은 리토나비어의 클리어런스(clearance)를 증가시켜 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.

리토나비어는 대사가 심한 약물의 혈장중 농도를 크게 증가시킬 수 있다. 리토나비어는 여러종류의 cytochrome P450 isoforms에 대하여 고친화성을 가지며, 친화정도는 다음의 순입니다: CYP3A4 ＞CYP2D6 ＞CYP2C9 ＞CYP2C19 ≫ CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. 리토나비어가 glucuronosyl transferases의 활성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 적접적으로 글루쿠론화되는 약물의 경우는 리토나비어를 투여하는 동안 치료효과가 소실될 수 있으므로 용량을 조절할 필요가 있다. 리토나비어와 약물간의 상호작용을 확인하기 위하여 HIV 감염환자에 처방된 200종이상의 약물에 대하여 체계적인 조사를 수행하였다. 그 결과는 표3에 요약한 바와 같다. 이러한 약물들과 병용투여시에는 치료효과 및 이상반응 모니터링을 증가시켜야 한다. CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물들은 감량이 필요할 수 있다.

리토나비어를 disopyramide, mexiletine, nefazodone, 또는 fluoxetine과 병용투여하였을 때 심장 및 신경계 반응이 보고되었으므로 약물 상호작용 가능성을 배제하여서는 안된다.

리토나비어와의 병용투여가 일반적으로 처방되는 여러 약물의 약동력학에 미치는 영향은 다음과 같다.

Alprazolam : 리토나비어와 alprazolam의 병용투여시 alprazolam의 평균 Cmax는 통계학적으로 유의하게 감소하였으나(16%) 평균 AUC는 그렇지 않았다(12%). 유사하게, 진정효과 곡선 상에서는 통계학적으로 유의한 효과가 관찰되었으나 진정의 정도에서는 그렇지 않았다. 경등도의 정신운동 손상은 학습 효과와 혼동되었다. 이러한 약동학 및 약력학적 결과들은 alprazolam의 약리학적 효과를 고려할 때 일치하지 않으며 임상적으로 유의하지 않았다.

Amprenavir : 문헌상의 보고서에 따르면 HIV-프로테아제 억제제인 amprenavir의 농도는 리토나비어와 병용투여시 증가함이 나타나 있다.

Bupropion : Bupropion은 주로 CYP2B6를 통하여 대사된다. 리토나비어의 반복 투여와 함께 Bupropion을 병용하면, Bupropion의 수치가 감소될 것으로 예상된다.

Buspirone: buspirone은 주로 CYP3A4로 대사된다. 리토나비어와 같은 CYP3A4를 효과적으로 억제하는 약물과 buspirone를 동시 투여할 경우 실질적으로 buspirone 농도를 상승시킬 것으로 예상된다. 리토나비어와 병용 투여시 저용량의 buspirone 또는 buspirone의 용량 감소가 권장된다.

Clarithromycin : 리토나비어 200mg을 매 8시간마다, clarithromycin 500mg을 매12시간마다 병용투여하였을 때 clarithromycin의 대사가 현저히 억제되었다. 리토나비어와 동시투여시 clarithromycin의 Cmax는 31%, Cmin은 182% 증가되었으며, AUC평균증가정도는 77%이었다. 14-［R］- hydroxy-clarithromycin 생성이 완전히 억제되었다. Clarithromycin은 치료영역(therapeutic window)이 넓어 신기능이 정상인 환자에게는 감량할 필요가 없다. 그러나 신기능장애가 있는 환자의 경우에는 용량조절이 필요하다. CLcr가 30-60mL/min인 경우 clarithromycin의 용량은 50%까지 감소시켜야 한다. CLcr이 30 mL/min 미만인 경우에는 clarithromycin의 용량을 75%까지 감소시켜야 한다.

clarithromycin 용량 1g/일 이상으로는 리토나비아와 병용투여하지 말 것.

Delavirdine : delavirdine은 CYP3A4를 매개로 한 대사 억제제이다.  발표된 시험에서 delavirdine 400mg 1일 3회의 임상적 용량을 1일 2회 리토나비어 600mg와 병용투여시(n=12 HIV 감염 환자) 정상 상태의 리토나비어 Cmax와 AUC가 약 50%, Cmin이 약 75%까지 증가한다고 보고되었다.

Desipramine : 리토나비어 500mg (매12시간)과 desipramine 100mg(1일 1회) 병용 투여시 desipramine의 AUC는 145%증가하였다. 그러므로 병용투여시 용량조절을 고려하여야 한다.

Didanosine : 리토나비어 600mg(매 12시간)과 didanosine(ddl) 200mg을 병용투여시 ddl의 steady-state Cmax와 AUC가 각각 16%, 13% 증가되었습니다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 영향이 거의 없었다. 리토나비어와 병용요법시 ddl의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다. 그러나 두 약물의 용량은 처방 부적합을 피하기 위해 2.5시간까지 분리되어야 한다.

Digoxin : 문헌 보고서에 따르면 리토나비어(300mg 매일 12시간)와 디곡신의 병용투여시 디곡신 농도가 유의하게 증가하였다. 이 두 약물을 동시투여시 주의하여야 하며 혈청 디곡신 농도를 적절하게 모니터링한다.

Disulfiram/Metronidazole : 이 약은 에탄올을 함유(연질캡슐 12%, 액제 43%)하고 있으므로 disulfiram 또는 disulfiram양 반응을 일으키는 약물들(예; metronidazole)과 병용투여하지 말 것.

Efavirenz : 500mg 리토나비어 1일 2회 및 efavirenz 600mg 1일 1회를 투여 받은 건강한 자원자에서 efavirenz의 정상상태의 AUC는 21%까지 상승하였고 리토나비어 AUC가 17% 연관되어 상승함을 관찰하였다.

Fluticasone propionate : 리토나비어 및 Fluticasone propionate과의 병용투여는 Fluticasone propionate의 농도를 상승시킬 수 있으므로 주의하여 사용한다. 특히 장기간 사용시에는 Fluticasone propionate의 대체제를 고려하여야 한다.

Fusidic Acid : fusidic acid와 리토나비어를 포함한 프로테아제 억제제의 병용투여시 혈장에서의 fusidic acid 및 프로테아제 억제제 농도가 증가할 것으로 예상된다.

Hypericum perforatum(St. John's Wort) : 리토나비어를 투여받고 있는 환자는 St. John's Wort(Hypericum perforatum)을 함유하고 있는 제제와 병용투여시 리토나비어의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 병용투여해서는 안된다. 이 효과는 CYP3A4의 유도에 인한 것이며 치료 효과가 소실될 수 있고 내성이 생길 수 있다.

Indinavir : 리토나비어는 indinavir의 CYP3A-매개 대사를 억제한다. 건강한 피험자에서 indinavir 400mg-600mg 1일 1회 투여와 함께 리토나비어 200mg-400mg 1일 2회 투여는 indinavir 400mg-600mg 단회 투여에 비하여 indinavir AUC 185%-475%, Cmax를 21%-110%, Cmin을 11배- 33배까지 상승시켰다. 식사와 함께 400mg 리토나비어 및 400mg indinavir 1일 2회를 병용투여시 공복시의 indinavir 800mg 1일 3회 투여 결과와 비교시 유사한 indinavir AUC, 4배 증가한 Cmin, 50-60% 감소한 Cmax가 나타났다. 리토나비어와 indinavir의 병용투여시 indinavir 혈청 농도가 상승한다. 환자에서의 병용투여 사용에 대한 안전성 또는 유효성 자료는 제한적이다. indinavir 800mg 이상 1일 2회 및 리토나비어와의 병용투여시 신석증의 위험이 증가할 수 있다. 적절한 수분 공급과 환자의 모니터링이 필요하다.

Ketoconazole : 리토나비어(500mg q. 12h) 및 케토코나졸(200mg q.d.)의 병용투여시 평균 케토코나졸 AUC24 및 Cmax는 각각 244% 및 55%까지 상승하였다. 케토코나졸의 평균 반감기는 2.7에서 13.2h으로 증가하였다. 리토나비어의 평균 AUC24 및 Cmax는 각각 18 및 10%까지 증가하였다. 리토나비어의 용량 조절은 필요하지 않다; 그러나 케토코나졸 200mg/day 이상의 용량은 리토나비어와 병용투여시 주의하여 사용되어야 하며 케토코나졸의 용량 감소를 고려한다.

Methadone : methadone과 리토나비어의 병용투여시 methadone 농도 감소가 예상되므로 methadone의 용량 증가를 고려한다.

Nelfinavir : 리토나비어와 nelfinavir의 상호작용은 시토크롬 P450 억제 및 유도 모두 관련이 있어 보인다. 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 M8(nelfinavir의 주요 활성대사체) 농도는 유의하게 상승하고 nelfinavir 농도는 M8 상승치보다 작게 상승하였다. 10명의 환자에서의 시험에서 nelfinavir 750mg 및 리토나비어 400mg 1일 2회 투여시 nelfinavir 750mg 1일 3회 단독요법보다 nelfinavir AUC(160%), Cmax(121%), Ctrough(123%)으로서 약간 높게 나타났다. M8의 AUC는 347%까지 상승하였다.

경구용 피임제 또는 피임 패치제 : 경구용 피임제의 한 성분인 ethinyl estradiol은 리토나비어 500mg(매12시간)과 병용투여시 평균 Cmax와 평균 AUC가 각각 32%, 40%감소되었다. 그러므로 ethinyl estradiol을 함유하는 경구용 피임제 또는 피임 패치제의 경우는 용량을 증가시키거나 혹은 다른 피임방법이 고려되어야 한다.

Rifabutin : 리토나비어 500mg(매12시간)을 rifabutin과 병용투여시 rifabutin의 AUC가 약 4배 증가되었으며 rifabutin의 활성 대사체인 25-0-deacetyl rifabutin이 약 35배 증가되었다. 이 상호작용은 임상시험에서 확인되었으므로 rifabutin 일반 용량 300mg/day의 3/4 용량까지의 감소가 권장되며(예, 150mg 2일 1회 또는 1주일 3회) 더 많은 감량이 필요할 수 있다.

Saquinavir : 리토나비어는 saquinavir의 대사를 강하게 억제하여 saquinavir의 혈장농도를 증가시킨다. HIV-감염 환자에서 saquinavir 경질캅셀제(400 또는 600mg b.i.d.) 및 리토나비어(400 또는 600mg b.i.d.)의 약 4주 동안의 병용요법후 saquinavir AUC는 saquinavir 600mg t.i.d. 단독요법 환자의 것보다 최소한 17배 컸다. 24주까지의 병용요법에서 리토나비어 또는 saquinavir의 400mg b.i.d.이상의 용량은 이상반응의 증가와 관련 있었다. InviraseⓇ(saquinavir mesylate 경질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시의 혈장 노출은 FortovaseⓇ(saquinavir mesylate 연질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시에서와 유사하다. saquinavir, 리토나비어, rifampicin과의 병용투여시의 심각한 간독성 위험으로 인하여(transaminases의 상승) saquinavir와 리토나비어는 rifampicin과 병용투여해서는 안된다.

Sildenafil : 발기부전의 치료를 위하여 사용하는 경우, 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 48시간 마다 25mg의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다. 리토나비어와 병용투여시 sildenafil의 혈중 농도가 상승되어(AUC 11배 상승) 저혈압, 실신, 시각변화, 발기지속과 같은 sildenafil 관련 이상반응이 발생할 수 있다.

폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 sildenafil을 병용투여 하는 것은 금기이다.

Tadalafil : 이상반응 모니터링을 증가시키면서 72시간마다 10mg의 감소된 용량으로 주의하여 tadalafil을 사용하여야 한다.

Vardenafil : 이상반응 모니터링을 증가시키면서 72시간마다 2.5mg의 감소된 용량으로 주의하여 vardenafil을 사용하여야 한다.

Sulfamethoxazole/trimethoprim : 리토나비어 500mg(매12시간)을 sulfamethoxazole/trimethoprim과 병용 투여시 sulfamethoxazole의 AUC는 20% 감소하였으며, trimethoprim의 AUC는 20%증가되었다. 리토나비어와 병용투여시 sulfamethoxazole/trimethoprim의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.

Theophylline : 리토나비어 500mg(매 12시간)과 theophylline을 병용투여시 theophylline의 평균 AUC는 43%까지 감소되었다. 그러므로 Theophylline의 용량증가가 필요하다.

Trazodone : 리토나비어와 trazodone의 병용투여시 trazodone 농도가 상승할 수 있다. 오심, 어지러움, 저혈압 및 실신 등의 이상반응이 관찰되었다. 리토나비어와 같은 CYP3A4 억제제와 병용투여시 주의하여야 하며 저용량의 trazodone이 고려되어야 한다.

Vincristine, Vinblastine : 리토나비어와 병용 시 혈청 농도가 상승하여 이상반응의 발생 위험성이 증가할 수 있다.

Voriconazol : 한 시험에서 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 voriconazole 안정상태의 AUC가 평균 82%까지 감소하였다; 따라서 이 약물들의 동시 투여는 금기이다.

Warfarin : 약동학 시험에서 다용량 리토나비어(400mg BID)는 warfarin enantiomers의 단회 용량에 대한 약동학에 서로 다르게 영향을 주었다. S-warfarin AUC는 리토나비어에 의해 통계학적으로 유의하지 않았으나 일정하지 않게 영향을 받았다. S-warfarin보다 효능이 작은 R-warfarin AUC는 리토나비어와 병용투여시 평균 33%까지 감소하였다. warfarin의 항응고 효과에 대한 리토나비어의 병용투여 영향은 약동학 결과에 근거하여 예측하기 어렵다. 리토나비어와 warfarin의 동시투여동안 INR의 초기에 잦은 모니터링이 요구된다.

Zidovudine : 리토나비어 300mg (매6시간)을 zidovudine(AZT) 200mg (매8시간)과 병용투여시 zidovudine의 Cmax와 AUC가 각각 27%, 25% 감소되었다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 거의 영향이 없었다. 리토나비어와 병용요법시 AZT의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.

담배 : 흡연은 리토나비어의 AUC가 18%감소된 것과 관련이 있다.

표 3. 리토나비어와 병용투여시 여러 약물의 AUC와 Cmax에 미치는 영향

약 물 명	리토나비어 용량	n	AUC % (95 CI)	Cmax % (95 CI)
Clarithromycin, 500mg, 매12시간마다 4일간 투여	200mg 매8시간마다 4일간 투여	22	↑12% (2, 23%)	↑15% (2, 28%)
Didanosine, 200mg, 매12시간마다 4일간 투여	600mg, 매12시간마다 4일간 투여	12	↔	↔
Fluconazole, 1일째 400mg, 1일 1,200mg씩 4일간 투여	200mg, 매6시간마다 4일간 투여	8	↑12% (5, 20%)	↑15% (7, 22%)
Fluoxetine, 30mg, 매12시간 마다 8일간 투여	600mg, 단회투여	16	↑19% (7, 34%)	↔
Rifampin, 1일 600mg 혹은 300mg, 10일간 투여¹	500mg, 매12시간마다 20일간 투여	7, 9*	↓35% (7, 55%)	↓25% (-5, 46%)
Zidovudine, 200mg, 매8시간마다 4일간 투여	300mg, 매6시간마다 4일간 투여	10	↔	↔

¹예비결과   ↑증가    ↓감소   ↔변화없음

* Parallel group design : 각각 병용투여한 환자와 대조군 환자를 나타냄.

표 4. 리토나비어와 병용 투여시 여러 약물에 미치는 영향

약 물 분 류	약물상호작용 범주에 따른 대표적 약물
	AUC²증가(고¹) (CYP3A)	AUC²증가(중¹) (CYP2D6)	AUC²증가 혹은 감소(중¹) (CYP2C9/19)	AUC²증가 가능성 있음 (CYP 미상)	AUC²감소 가능성 있음. (글루쿠론화)
마약성진통제	Afentanil Fentanyl	Hydrocodone Oxycodone Propoxyphene Tramadol		Levamethadyl (LAAM)	Codeine Hydromorphone Meperidine Methadone Morphine
비스테로이드성 진통제			Diclofenac Flurbiprofen Ibuprofen Indomethacin Peroxicam	Nabumetone Sulindac	Ketoprofen Ketorolac Naproxen
부정맥치료제	Lidocaine	Disopyamide Mexiletine		Tocainide Digoxin
항천식제					Theophylline
macrolides	Erythromycin	Clarithromycin
스테로이드성 항생제	Fusidic Acid
항응고제		R-warfarin	S-warfarin
항전간제	Carbamazepie	Clonazepam Ethosuximide	Phenytoin	Phenobarbital	Divalprox Lamotrigine
삼환계 항우울제		Amitriptyline Clomipramine Desipramine Imipramine Maprotiline Nortriptyline Trimipramine		Doxepine
기타 항우울제	Nefazodone Sertraline	Bupropion Fluoxetine Paroxetine Trazodone Venlafaxine		Fluvoxamine	Bupropion
지사제					Diphenoxylate Loperamide
진토제		Dronabinol Ondansetron		Prochlorperazine Promethazine	Metoclopramide
항진균제	Itraconazole Ketoconazole Miconazole
항히스타민제	Loratadine
항고혈압제			Losartan	Doxazocin Prazocin Terazocin
항결핵제	Rifabutin			Ethionamide
항기생충약	Quinine		Proguanil	Albendazole Chloroquine Metronidazole Primaquine Pyrimethamine Trimetrexate	Atovaquone
항궤양제			Lansoprazole Omeprazole
베타차단제		Metoprolol Penbutolol Pindolol Timolol	Propranolol	Betaxolol
Calcium channel 차단제	Amlodipine Ditiazem Felodipine Isradipine Nicardipine Nifedipine Nimodipine Nisoldipine Nitrendipine Verapamil
항암제	Tamoxifen	Etoposide Paclitaxel Vinblastine Vincristine	Cyclophosphamide Ifosfamide	Daunorubuicin Doxorubicin
맥각알카로이드제 및 유도체	Bromocriptin			Methysergide
혈류개선제				Pentoxifylline
HIV-프로테아제 억제제	Atazanavir Darunavir (fos)amprenavir Indinavir Saquinavir Tipranavir	Maraviroc		Nevirapine
혈당저하제			Glimepiride Glipizide Glyburide Tolbutamide
고지혈증 치료제	Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin Simvastatin	Pravastatin Rosuvastatin		Gemfibrozil	Clofibrate
면역억제제	Cyclosporine Everolimus Tacrolimus Sirolimus (rapamycin)
신경이완제		Chlorpromazine Haloperidol Perphenazine Risperidone Thioridazine			Clozapine
PDE5 저해제	Sildenafil (발기 부전 치료시) Tadalafil Vardenafil
신경안정제 /최면제	Buspirone	Clorazepate Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem			Lorazepam Oxazepam Propofol Temazepam
스테로이드	Dexamethasone Fluticasone	Prednisone			Ethinyl estradiol
흥분제		Dexfenfluramine Methamphetamine		Methylphenidate

¹고=＞3배, 중=1.5-3배

²AUC = area under the plasma concentration-time curve, 약물에 대한 노출정도의 척도

7-16. 생략

1. 경고

1)-5) 생략

6) 약물 상호작용

생략

프로테아제 억제제 : 이 약을 다른 프로테아제 억제제와 병용투여시 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다. 리토나비어 200mg과 tipranavir의 병용투여는 몇몇 치명적인 증례를 포함한 간염 및 대상부전 간 질환의 보고와 연관되어 있다. 만성 B형간염과 C형간염에 동시감염된 환자들에게서 간독성 위험이 증가되어 추가적인 이상반응이 보고되고 있다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약에 함유되어 있는 성분에 과민증 환자

2) in vitro 시험에서 이 약은 cytochrome P450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다.

주로 문헌조사에 의하면 이 약은 cytochrome P450에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 현저히 상승시키는 것으로 나타났다. 이 약과 병용투여가 금기인 약물을 표 1에 나열하였다.

표 1. 이 약과 병용투여 금기인 약물들

약물분류	이 약과 금기인 약물	임상적 comments
α1-adrenoreceptor antagonist	alfuzocin HCL	고혈압의 가능성
항부정맥약	amiodarone, bepridil, flecainide, propafenone, quinidine, encainide	심부정맥의 가능성
항생제	Fusidic acid	간염 또는 골수억제와 같은 fusidic acid와 관련된 유해사례 증가의 가능성
항진균제	voriconazole	voriconazole의 혈장농도를 감소시켜 항진균 효과를 상실시킬 수 있다.
항히스타민제	astemizole, terfenadine	astemizole과 terfenadine의 혈장 농도를 상승시켜, 이 약으로 인한 심각한 부정맥의 위험성을 증가시킨다.
항정신병약	blonanserin	blonanserin과 관련된 것으로 알려진 신경학적 또는 기타 독성의 빈도 및 강도가 증가할 수 있다.
맥각알칼로이드	dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine	혈관 경련 및 조직 허혈 로 나타나는 급성 맥각 독성의 시판 후 보고가 이 약과 dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine의 병용 투여와 연관되어 보고되 었다.
위장관 운동 개선제	cisapride	심부정맥의 가능성
생약제제	St. Jones wort (hypericum perforatum)	이 약과의 병용투여는 리토나비어 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실 및 리토나비어 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성을 야기할 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제	lovastatin, simvastatin	횡문근 융해를 포함한 근육 병증의 가능성
지속성 ß-adreno receptor agonist	salmeterol	salmeterol과 연관된 심혈관계 이상반응의 위험성이 증가할 수 있다.
신경이완제	pimozide	심장 부정맥의 가능성
PDE5 저해제	폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 sildenafil	sildenafil과 관련된 이상반응(고혈압 및 실신 등)의 가능성 증가
진정/수면제	midazolam, triazolam, alprazolam, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	진정작용의 연장 또는 증가, 호흡저하

3) 간염, 알코올중독, 간질 또는 두뇌손상 환자

4) 임부, 수유부 및 소아

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

좌동

4. 이상반응

좌동

시판후 경험

1) 신경계 장애 : 발작에 대한 시판후 보고가 있었다. 인과관계는 확립되지 않았다.

2) 대사 및 영양 장애 : 일반적으로 위장관 증상과 관련 있으며 때때로 저혈압, 실신, 또는 신부전을 초래하는 탈수증이 보고되었다. 또한 실신, 기립저혈압 및 신부전은 탈수증이 발생하지 않고 보고되었다.

3) 심장애 : 심근경색이 보고되었다.

4) 생식기계 및 유방장애 : 월경과다가 보고되었다.

5) 피부 및 피하조직장애 : 독성표피괴사용해(TEN: Toxic Epidermal Necrolysis)

5. 일반적 주의

좌동

6. 상호작용

CYP3A 활성을 증가시키는 약물들(예: Phenobarbital, carbamazepine, dexamethasone, phenytoin, rifampin, rifabutin)은 리토나비어의 클리어런스(clearance)를 증가시켜 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.

리토나비어는 대사가 심한 약물의 혈장중 농도를 크게 증가시킬 수 있다. 리토나비어는 여러종류의 cytochrome P450 isoforms에 대하여 고친화성을 가지며, 친화정도는 다음의 순입니다: CYP3A4 ＞CYP2D6 ＞CYP2C9 ＞CYP2C19 ≫ CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. 리토나비어가 glucuronosyl transferases의 활성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 적접적으로 글루쿠론화되는 약물의 경우는 리토나비어를 투여하는 동안 치료효과가 소실될 수 있으므로 용량을 조절할 필요가 있다. 리토나비어와 약물간의 상호작용을 확인하기 위하여 HIV 감염환자에 처방된 200종이상의 약물에 대하여 체계적인 조사를 수행하였다. 그 결과는 표3에 요약한 바와 같다. 이러한 약물들과 병용투여시에는 치료효과 및 이상반응 모니터링을 증가시켜야 한다. CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물들은 감량이 필요할 수 있다.

리토나비어를 disopyramide, mexiletine, nefazodone, 또는 fluoxetine과 병용투여하였을 때 심장 및 신경계 반응이 보고되었으므로 약물 상호작용 가능성을 배제하여서는 안된다.

리토나비어와의 병용투여가 일반적으로 처방되는 여러 약물의 약동력학에 미치는 영향은 다음과 같다.

Alprazolam : 리토나비어와 alprazolam의 병용투여시 alprazolam의 평균 Cmax는 통계학적으로 유의하게 감소하였으나(16%) 평균 AUC는 그렇지 않았다(12%). 유사하게, 진정효과 곡선 상에서는 통계학적으로 유의한 효과가 관찰되었으나 진정의 정도에서는 그렇지 않았다. 경등도의 정신운동 손상은 학습 효과와 혼동되었다. 이러한 약동학 및 약력학적 결과들은 alprazolam의 약리학적 효과를 고려할 때 일치하지 않으며 임상적으로 유의하지 않았다.

Amprenavir : 문헌상의 보고서에 따르면 HIV-프로테아제 억제제인 amprenavir의 농도는 리토나비어와 병용투여시 증가함이 나타나 있다.

Bosentan : 이 약과 bosentan의 병용투여시 bosentan의 정상상태 Cmax와 곡선하면적(AUC: Area Under Curve)이 증가할 수 있다. 처방정보는 bosentan의 허가사항을 참고한다.

Bupropion : Bupropion은 주로 CYP2B6를 통하여 대사된다. 리토나비어의 반복 투여와 함께 Bupropion을 병용하면, Bupropion의 수치가 감소될 것으로 예상된다.

Buspirone: buspirone은 주로 CYP3A4로 대사된다. 리토나비어와 같은 CYP3A4를 효과적으로 억제하는 약물과 buspirone를 동시 투여할 경우 실질적으로 buspirone 농도를 상승시킬 것으로 예상된다. 리토나비어와 병용 투여시 저용량의 buspirone 또는 buspirone의 용량 감소가 권장된다.

Clarithromycin : 리토나비어 200mg을 매 8시간마다, clarithromycin 500mg을 매12시간마다 병용투여하였을 때 clarithromycin의 대사가 현저히 억제되었다. 리토나비어와 동시투여시 clarithromycin의 Cmax는 31%, Cmin은 182% 증가되었으며, AUC평균증가정도는 77%이었다. 14-［R］- hydroxy-clarithromycin 생성이 완전히 억제되었다. Clarithromycin은 치료영역(therapeutic window)이 넓어 신기능이 정상인 환자에게는 감량할 필요가 없다. 그러나 신기능장애가 있는 환자의 경우에는 용량조절이 필요하다. CLcr가 30-60mL/min인 경우 clarithromycin의 용량은 50%까지 감소시켜야 한다. CLcr이 30 mL/min 미만인 경우에는 clarithromycin의 용량을 75%까지 감소시켜야 한다.

clarithromycin 용량 1g/일 이상으로는 리토나비아와 병용투여하지 말 것.

Colchicine : 이 약과 colchicine의 병용투여시 colchicine의 농도가 증가할 것으로 예상된다. 처방정보는 colchicine의 허가사항을 참고한다.

Delavirdine : delavirdine은 CYP3A4를 매개로 한 대사 억제제이다.  발표된 시험에서 delavirdine 400mg 1일 3회의 임상적 용량을 1일 2회 리토나비어 600mg와 병용투여시(n=12 HIV 감염 환자) 정상 상태의 리토나비어 Cmax와 AUC가 약 50%, Cmin이 약 75%까지 증가한다고 보고되었다.

Desipramine : 리토나비어 500mg (매12시간)과 desipramine 100mg(1일 1회) 병용 투여시 desipramine의 AUC는 145%증가하였다. 그러므로 병용투여시 용량조절을 고려하여야 한다.

Didanosine : 리토나비어 600mg(매 12시간)과 didanosine(ddl) 200mg을 병용투여시 ddl의 steady-state Cmax와 AUC가 각각 16%, 13% 증가되었습니다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 영향이 거의 없었다. 리토나비어와 병용요법시 ddl의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다. 그러나 두 약물의 용량은 처방 부적합을 피하기 위해 2.5시간까지 분리되어야 한다.

Digoxin : 문헌 보고서에 따르면 리토나비어(300mg 매일 12시간)와 디곡신의 병용투여시 디곡신 농도가 유의하게 증가하였다. 이 두 약물을 동시투여시 주의하여야 하며 혈청 디곡신 농도를 적절하게 모니터링한다.

Disulfiram/Metronidazole : 이 약은 에탄올을 함유(연질캡슐 12%, 액제 43%)하고 있으므로 disulfiram 또는 disulfiram양 반응을 일으키는 약물들(예; metronidazole)과 병용투여하지 말 것.

Efavirenz : 500mg 리토나비어 1일 2회 및 efavirenz 600mg 1일 1회를 투여 받은 건강한 자원자에서 efavirenz의 정상상태의 AUC는 21%까지 상승하였고 리토나비어 AUC가 17% 연관되어 상승함을 관찰하였다.

Fentanyl : 이 약은 CYP3A4를 억제하므로 fentanyl의 혈장농도가 증가할 것으로 예상된다. 이 약과 fentanyl을 동시에 투여시 치료효과와 유해작용을 주의깊게 모니터링할 것이 권장된다.

Fluticasone propionate : 리토나비어 및 Fluticasone propionate과의 병용투여는 Fluticasone propionate의 농도를 상승시킬 수 있으므로 주의하여 사용한다. 특히 장기간 사용시에는 Fluticasone propionate의 대체제를 고려하여야 한다.

Fusidic Acid : fusidic acid와 리토나비어를 포함한 프로테아제 억제제의 병용투여시 혈장에서의 fusidic acid 및 프로테아제 억제제 농도가 증가할 것으로 예상된다(참고 : 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 참고).

Hypericum perforatum(St. John's Wort) : 리토나비어를 투여받고 있는 환자는 St. John's Wort(Hypericum perforatum)을 함유하고 있는 제제와 병용투여시 리토나비어의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 병용투여해서는 안된다. 이 효과는 CYP3A4의 유도에 인한 것이며 치료 효과가 소실될 수 있고 내성이 생길 수 있다.

Indinavir : 리토나비어는 indinavir의 CYP3A-매개 대사를 억제한다. 건강한 피험자에서 indinavir 400mg-600mg 1일 1회 투여와 함께 리토나비어 200mg-400mg 1일 2회 투여는 indinavir 400mg-600mg 단회 투여에 비하여 indinavir AUC 185%-475%, Cmax를 21%-110%, Cmin을 11배- 33배까지 상승시켰다. 식사와 함께 400mg 리토나비어 및 400mg indinavir 1일 2회를 병용투여시 공복시의 indinavir 800mg 1일 3회 투여 결과와 비교시 유사한 indinavir AUC, 4배 증가한 Cmin, 50-60% 감소한 Cmax가 나타났다. 리토나비어와 indinavir의 병용투여시 indinavir 혈청 농도가 상승한다. 환자에서의 병용투여 사용에 대한 안전성 또는 유효성 자료는 제한적이다. indinavir 800mg 이상 1일 2회 및 리토나비어와의 병용투여시 신석증의 위험이 증가할 수 있다. 적절한 수분 공급과 환자의 모니터링이 필요하다.

Ketoconazole : 리토나비어(500mg q. 12h) 및 케토코나졸(200mg q.d.)의 병용투여시 평균 케토코나졸 AUC24 및 Cmax는 각각 244% 및 55%까지 상승하였다. 케토코나졸의 평균 반감기는 2.7에서 13.2h으로 증가하였다. 리토나비어의 평균 AUC24 및 Cmax는 각각 18 및 10%까지 증가하였다. 리토나비어의 용량 조절은 필요하지 않다; 그러나 케토코나졸 200mg/day 이상의 용량은 리토나비어와 병용투여시 주의하여 사용되어야 하며 케토코나졸의 용량 감소를 고려한다.

Methadone : methadone과 리토나비어의 병용투여시 methadone 농도 감소가 예상되므로 methadone의 용량 증가를 고려한다.

Nelfinavir : 리토나비어와 nelfinavir의 상호작용은 시토크롬 P450 억제 및 유도 모두 관련이 있어 보인다. 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 M8(nelfinavir의 주요 활성대사체) 농도는 유의하게 상승하고 nelfinavir 농도는 M8 상승치보다 작게 상승하였다. 10명의 환자에서의 시험에서 nelfinavir 750mg 및 리토나비어 400mg 1일 2회 투여시 nelfinavir 750mg 1일 3회 단독요법보다 nelfinavir AUC(160%), Cmax(121%), Ctrough(123%)으로서 약간 높게 나타났다. M8의 AUC는 347%까지 상승하였다.

경구용 피임제 또는 피임 패치제 : 경구용 피임제의 한 성분인 ethinyl estradiol은 리토나비어 500mg(매12시간)과 병용투여시 평균 Cmax와 평균 AUC가 각각 32%, 40%감소되었다. 그러므로 ethinyl estradiol을 함유하는 경구용 피임제 또는 피임 패치제의 경우는 용량을 증가시키거나 혹은 다른 피임방법이 고려되어야 한다.

Rifabutin : 리토나비어 500mg(매12시간)을 rifabutin과 병용투여시 rifabutin의 AUC가 약 4배 증가되었으며 rifabutin의 활성 대사체인 25-0-deacetyl rifabutin이 약 35배 증가되었다. 이 상호작용은 임상시험에서 확인되었으므로 rifabutin 일반 용량 300mg/day의 3/4 용량까지의 감소가 권장되며(예, 150mg 2일 1회 또는 1주일 3회) 더 많은 감량이 필요할 수 있다.

Saquinavir : 리토나비어는 saquinavir의 대사를 강하게 억제하여 saquinavir의 혈장농도를 증가시킨다. HIV-감염 환자에서 saquinavir 경질캅셀제(400 또는 600mg b.i.d.) 및 리토나비어(400 또는 600mg b.i.d.)의 약 4주 동안의 병용요법후 saquinavir AUC는 saquinavir 600mg t.i.d. 단독요법 환자의 것보다 최소한 17배 컸다. 24주까지의 병용요법에서 리토나비어 또는 saquinavir의 400mg b.i.d.이상의 용량은 이상반응의 증가와 관련 있었다. InviraseⓇ(saquinavir mesylate 경질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시의 혈장 노출은 FortovaseⓇ(saquinavir mesylate 연질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시에서와 유사하다. saquinavir, 리토나비어, rifampicin과의 병용투여시의 심각한 간독성 위험으로 인하여(transaminases의 상승) saquinavir와 리토나비어는 rifampicin과 병용투여해서는 안된다.

Sildenafil : 발기부전의 치료를 위하여 사용하는 경우, 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 48시간 마다 25mg의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다. 리토나비어와 병용투여시 sildenafil의 혈중 농도가 상승되어(AUC 11배 상승) 저혈압, 실신, 시각변화, 발기지속과 같은 sildenafil 관련 이상반응이 발생할 수 있다.

폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 sildenafil을 병용투여 하는 것은 금기이다.

Tadalafil : 발기부전의 치료를 위해 투여할시 이상반응 모니터링을 증가시키면서 72시간마다 10mg의 감소된 용량으로 주의하여 tadalafil을 사용하여야 한다. (참고 : ‘1. 경고’ 중 6) 약물 상호작용 참고)

폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 tadalafil을 동시투여시 처방정보는 tadalafil의 허가사항을 참고한다.

Vardenafil : 이상반응 모니터링을 증가시키면서 72시간마다 2.5mg의 감소된 용량으로 주의하여 vardenafil을 사용하여야 한다. (1. 경고 6) 약물 상호작용 참고)

Sulfamethoxazole/trimethoprim : 리토나비어 500mg(매12시간)을 sulfamethoxazole/trimethoprim과 병용 투여시 sulfamethoxazole의 AUC는 20% 감소하였으며, trimethoprim의 AUC는 20%증가되었다. 리토나비어와 병용투여시 sulfamethoxazole/trimethoprim의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.

Theophylline : 리토나비어 500mg(매 12시간)과 theophylline을 병용투여시 theophylline의 평균 AUC는 43%까지 감소되었다. 그러므로 Theophylline의 용량증가가 필요하다.

Trazodone : 리토나비어와 trazodone의 병용투여시 trazodone 농도가 상승할 수 있다. 오심, 어지러움, 저혈압 및 실신 등의 이상반응이 관찰되었다. 리토나비어와 같은 CYP3A4 억제제와 병용투여시 주의하여야 하며 저용량의 trazodone이 고려되어야 한다.

항암제(dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine : 리토나비어와 병용 시 혈청 농도가 상승하여 이상반응의 발생 위험성이 증가할 수 있다.

Voriconazol : 한 시험에서 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 voriconazole 정상상태의 AUC가 평균 82%까지 감소하였다; 따라서 이 약물들의 동시 투여는 금기이다.

Warfarin : 약동학 시험에서 다용량 리토나비어(400mg BID)는 warfarin enantiomers의 단회 용량에 대한 약동학에 서로 다르게 영향을 주었다. S-warfarin AUC는 리토나비어에 의해 통계학적으로 유의하지 않았으나 일정하지 않게 영향을 받았다. S-warfarin보다 효능이 작은 R-warfarin AUC는 리토나비어와 병용투여시 평균 33%까지 감소하였다. warfarin의 항응고 효과에 대한 리토나비어의 병용투여 영향은 약동학 결과에 근거하여 예측하기 어렵다. 리토나비어와 warfarin의 동시투여동안 INR의 초기에 잦은 모니터링이 요구된다.

Zidovudine : 리토나비어 300mg (매6시간)을 zidovudine(AZT) 200mg (매8시간)과 병용투여시 zidovudine의 Cmax와 AUC가 각각 27%, 25% 감소되었다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 거의 영향이 없었다. 리토나비어와 병용요법시 AZT의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.

담배 : 흡연은 리토나비어의 AUC가 18%감소된 것과 관련이 있다.

표 3. 리토나비어와 병용투여시 여러 약물의 AUC와 Cmax에 미치는 영향

약 물 명	리토나비어 용량	n	AUC % (95 CI)	Cmax % (95 CI)
Clarithromycin, 500mg, 매12시간마다 4일간 투여	200mg 매8시간마다 4일간 투여	22	↑12% (2, 23%)	↑15% (2, 28%)
Didanosine, 200mg, 매12시간마다 4일간 투여	600mg, 매12시간마다 4일간 투여	12	↔	↔
Fluconazole, 1일째 400mg, 1일 1,200mg씩 4일간 투여	200mg, 매6시간마다 4일간 투여	8	↑12% (5, 20%)	↑15% (7, 22%)
Fluoxetine, 30mg, 매12시간 마다 8일간 투여	600mg, 단회투여	16	↑19% (7, 34%)	↔
Rifampin, 1일 600mg 혹은 300mg, 10일간 투여¹	500mg, 매12시간마다 20일간 투여	7, 9*	↓35% (7, 55%)	↓25% (-5, 46%)
Zidovudine, 200mg, 매8시간마다 4일간 투여	300mg, 매6시간마다 4일간 투여	10	↔	↔

¹예비결과   ↑증가    ↓감소   ↔변화없음

* Parallel group design : 각각 병용투여한 환자와 대조군 환자를 나타냄.

표 4. 리토나비어와 병용 투여시 여러 약물에 미치는 영향

약 물 분 류	약물상호작용 범주에 따른 대표적 약물
	AUC²증가(고¹) (CYP3A)	AUC²증가(중¹) (CYP2D6)	AUC²증가 혹은 감소(중¹) (CYP2C9/19)	AUC²증가 가능성 있음 (CYP 미상)	AUC²감소 가능성 있음. (글루쿠론화)
마약성진통제	Afentanil Fentanyl	Hydrocodone Oxycodone Propoxyphene Tramadol		Levamethadyl (LAAM)	Codeine Hydromorphone Meperidine Methadone Morphine
비스테로이드성 진통제			Diclofenac Flurbiprofen Ibuprofen Indomethacin Peroxicam	Nabumetone Sulindac	Ketoprofen Ketorolac Naproxen
부정맥치료제	Lidocaine	Disopyamide Mexiletine		Tocainide Digoxin
항천식제					Theophylline
macrolides	Erythromycin	Clarithromycin
스테로이드성 항생제	Fusidic Acid
항응고제		R-warfarin	S-warfarin
항전간제	Carbamazepie	Clonazepam Ethosuximide	Phenytoin	Phenobarbital	Divalprox Lamotrigine
삼환계 항우울제		Amitriptyline Clomipramine Desipramine Imipramine Maprotiline Nortriptyline Trimipramine		Doxepine
기타 항우울제	Nefazodone Sertraline	Bupropion Fluoxetine Paroxetine Trazodone Venlafaxine		Fluvoxamine	Bupropion
지사제					Diphenoxylate Loperamide
진토제		Dronabinol Ondansetron		Prochlorperazine Promethazine	Metoclopramide
항진균제	Itraconazole Ketoconazole Miconazole
항통풍제	Colchicine
항히스타민제	Loratadine
항고혈압제	Bosentan		Losartan	Doxazocin Prazocin Terazocin
항결핵제	Rifabutin			Ethionamide
항기생충약	Quinine		Proguanil	Albendazole Chloroquine Metronidazole Primaquine Pyrimethamine Trimetrexate	Atovaquone
항궤양제			Lansoprazole Omeprazole
베타차단제		Metoprolol Penbutolol Pindolol Timolol	Propranolol	Betaxolol
Calcium channel 차단제	Amlodipine Ditiazem Felodipine Isradipine Nicardipine Nifedipine Nimodipine Nisoldipine Nitrendipine Verapamil
항암제	Tamoxifen Dasatinib Nilotinib	Etoposide Paclitaxel Vinblastine Vincristine	Cyclophosphamide Ifosfamide	Daunorubuicin Doxorubicin
맥각알카로이드제 및 유도체	Bromocriptin			Methysergide
혈류개선제				Pentoxifylline
HIV-프로테아제 억제제	Atazanavir Darunavir (fos)amprenavir Indinavir Saquinavir Tipranavir	Maraviroc		Nevirapine
혈당저하제			Glimepiride Glipizide Glyburide Tolbutamide
고지혈증 치료제	Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin Simvastatin	Pravastatin Rosuvastatin		Gemfibrozil	Clofibrate
면역억제제	Cyclosporine Everolimus Tacrolimus Sirolimus (rapamycin)
신경이완제		Chlorpromazine Haloperidol Perphenazine Risperidone Thioridazine			Clozapine
PDE5 저해제	Sildenafil (발기 부전 치료시) Tadalafil Vardenafil
신경안정제 /최면제	Buspirone	Clorazepate Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem			Lorazepam Oxazepam Propofol Temazepam
스테로이드	Dexamethasone Fluticasone	Prednisone			Ethinyl estradiol
흥분제		Dexfenfluramine Methamphetamine		Methylphenidate

¹고=＞3배, 중=1.5-3배

²AUC = area under the plasma concentration-time curve, 약물에 대한 노출정도의 척도

7-16. 전과 동일

(주)한국애보트

베링거인겔하임

항목	기 허가사항	변경 허가사항	변경사유
용법용량	네비라핀은 처음 14일 동안 1일 1회, 1회 1정(200mg)을 투여하며(이러한 초기용량투여기간은 발진의 발생빈도를 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 반드시 필요하다) 이어 1일 2회, 1회 1정을 투여한다. 이때, 이전에 환자가 투여받은 일이 없는 항역전사효소를 적어도 2가지 이상 함께 투여한다. 네비라핀을 단독으로 투여하면 내성 바이러스가 획일적으로 빠르게 생긴다. 그러므로 네비라핀은 반드시 병용투여되어야만 한다. 동시에 투여되는 항역전사바이러스 치료에 대해서는 추천용량을 지켜야 하며 계속적인 모니터링이 필요하다. 환자에게 심한 발진이 나타나거나 발열, 수포, 구강병변, 결막염, 부종, 근육 또는 관절통, 또는 일반적인 불쾌와 같은 체질적인 소견이 발진과 함께 나타나면 네비라핀 투여를 중지해야만 한다. 14일간의 초기용량투여기간에 발진이 나타난 환자는 발진이 해결될 때까지 용량을 증가시켜서는 안된다. 200mg 1일 1회 투여용볍으로 28일을 초과하여 사용하여서는 안 되며, 이 경우 다른 치료요법을 고려하여야 한다. 네비라핀을 투여하기 전에 간기능 검사를 포함하는 임상화학검사를 실시해야만 하며 약물치료기간 중에도 적당한 간격으로 계속 실시한다. 간기능 검사치(GGT제외)가 중등도 또는 중도의 비정상치를 나타날 때에는 네비라핀의 투여를 중지하고 수치가 정상으로 돌아온 이후에 1일 200mg으로 다시 시작한다. 세심한 주의를 기울이면서 용량을 하루 2회로 증가시킨다. 네비라핀 투여를 7일 이상 중단하다 다시 투여하는 경우에는 1일 1회 1회 200mg으로 14일 동안 투여한 후 1일 2회 1회 200mg으로 용량을 증가시킨다. 간기능이상이나 신기능이상이 있거나 신장투석 중인 환자에 대한 추천용량은 아직 정해지지 않았다. 16세 이하의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 네비라핀은 이전에 HIV감염치료를 경험한 적이 있는 의사가 처방해야만 한다.	네비라핀은 처음 14일 동안 1일 1회, 1회 1정(200mg)을 투여하며(이러한 초기용량투여기간은 발진의 발생빈도를 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 반드시 필요하다) 이어 1일 2회, 1회 1정을 투여한다. 이때, 이전에 환자가 투여받은 일이 없는 항역전사효소를 적어도 2가지 이상 함께 투여한다. 네비라핀은 음식물과 상관없이 투여될 수 있다. 네비라핀을 단독으로 투여하면 내성 바이러스가 획일적으로 빠르게 생긴다. 그러므로 네비라핀은 반드시 병용투여되어야만 한다. 동시에 투여되는 항역전사바이러스 치료에 대해서는 추천용량을 지켜야 하며 계속적인 모니터링이 필요하다. 환자는 처방대로 네비라핀을 매일 복용할 필요가 있음을 알아야한다. 만약 복용을 잊었을 경우 환자는 다음 복용시 이약을 두배로 복용하지 않아야 하며 가능한 빨리 다음 용량을 복용해야 한다. 환자에게 심한 발진이 나타나거나 발열, 수포, 구강병변, 결막염, 부종, 근육 또는 관절통, 또는 일반적인 불쾌와 같은 체질적인 소견이 발진과 함께 나타나면 네비라핀 투여를 중지해야만 한다. 14일간의 초기용량투여기간에 발진이 나타난 환자는 발진이 해결될 때까지 용량을 증가시켜서는 안된다. 200mg 1일 1회 투여용볍으로 28일을 초과하여 사용하여서는 안 되며, 이 경우 다른 항역전사바이러스 치료요법을 고려하여야 한다. 네비라핀을 투여하기 전에 간기능 검사를 포함하는 임상화학검사를 실시해야만 하며 약물치료기간 중에도 적당한 간격으로 계속 실시한다. 간기능 검사치(GGT제외)가 중등도 또는 중도의 비정상치를 나타날 때에는 네비라핀의 투여를 중지하고 수치가 정상으로 돌아온 이후에 1일 200mg으로 다시 시작한다. 세심한 주의를 기울이면서 용량을 하루 2회로 증가시킨다. 네비라핀 투여를 7일 이상 중단하다 다시 투여하는 경우에는 1일 1회 1회 200mg으로 14일 동안 투여한 후 1일 2회 1회 200mg으로 용량을 증가시킨다. 간기능이상이나 신기능이상이 있거나 신장투석 중인 환자에 대한 추천용량은 아직 정해지지 않았다. 16세 이하의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 네비라핀은 이전에 HIV감염치료를 경험한 적이 있는 의사가 처방해야만 한다.	본사 근거자료에 따라 변경함
사용상의주의사항	1. 경고 1) 피부반응: 이 약의 투여로 인해 리엘증후군(중독성표피괴사증), 스티븐스-존슨 증후군 (피부점막안증후군) 등의 중증 및 치명적인 피부반응이 발현될 수 있으므로, 다음사항에 주의한다. ⑦ 14일간의 초기용량투여기간에 발진이 나타난 환자는 발진이 해결될 때까지 용량을 증가시켜서는 안된다. 200mg 1일 1회 투여용법으로 28일을 초과하여 사용하여서는 안 되며, 이 경우 대체요법을 고려하여야 한다. 4. 이상반응 5) 이 약을 투여 받은 환자에게서 전격성 간염을 포함하여 황달, 간부전 등 중증이거나 치명적인 간독성이 나타났다. 임상시험 결과, 이 약을 1년 정도 투여한 경우 간의 이상반응이 일어날 확률은 위약군에 비해 대략 2배 정도 높은 것으로 나타났다. 이약의 투여후 18주 동안은 충분한 모니터링이 요구된다. 이 약과 관련된 간장애는 대부분 투여개시후 6주 이내에 나타난다. 그러나 그 이후에도 간장애가 나타날 수 있으므로 치료기간 중 지속적으로 환자를 자주 모니터링 해야 한다. 항역전사바이러스치료법을 실시할 때 일반적으로 약물투여 전에 ALT나 AST 검사수치가 정상 상한치의 2.5배를 초과하거나/하고 간염(B형 및/또는 C형)이 있는 환자의 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 위험성이 높으며 이는 이 약을 포함하는 약물치료법이나 위약군에 있어서도 마찬가지이다. 흔히 발진을 동반하는 간장애의 발현률은 남성에게서 보다 여성에게서 세배 더 높은 것으로 나타났으며(여성 5.8%,남성 2.2%) 특히 이 약의 치료시작시 CD4 수치가 높았던 환자에게서 간장애가 발현할 위험성이 더 높다. 과거의 임상시험을 되돌아보면, 여성의 경우 CD4 수치가 250cells/mm3 초과일 때가 250cells/mm3 미만일 때보다 간장애가 발현할 위험성이 12배 더 높게 나타났고(11.0%대 0.9%), 남성의 경우도 CD4 수치가 400cells/mm3 초과일 때가 400cells/mm3 미만일 때보다 그 위험률이 증가한 것으로 조사되었다.(6.3% 대 1.2%) B형간염 및 C형 간염에 감염되어 있지 않은 환자에게 이 약을 1년간 투여한 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 확률은 2% 미만이다. 의사는 환자들에게 이 약과 연관된 주요 독성중 하나가 간독성이라는 것을 알려주어야 하고 환자는 간염의 증후가 나타나면 즉시 의사에게 알려야만 한다. 간염은 발진을 동반하고 나타날 수 있으며, 전신증후도 같이 나타날 수 있다. 6) 약물투여 초기 몇주동안에 간기능 검사치 이상(AST, ALT, GGT, 총빌리루빈, ALP 등 간기능 검사치 상승)이 보고된 바 있다. 가장 흔히 나타나는 것은 무증후성 간효소수치 상승인데, 이 때 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다. 무증후성 GGT상승 시에도 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다. 특히 처음 8-12주 동안은 환자의 임상상태에 비추어 가능한 한 자주 간기능 검사를 실시하는 것이 좋으며 그 이후에는 검사빈도를 낮출 수 있다. 만일 치료 전이나 치료 기간 중 AST나 ALT가 정상 상한치의 2.5배 이상 증가하면 간기능 검사를 더 자주 실시하고 투여 전 AST/ALT이 정상상한치의 5배를 초과한 경우에는 AST/ALT가 정상상한치의 5배미만으로 안정화 될 때까지 이 약을 투여하지 말아야 한다. 만일 AST나 ALT가 정상상한치의 5배 이상 증가하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 수치가 정상으로 돌아오고 간염의 임상적 증후나 진단이 없거나 다른 기관의 기능장애의 지속적인 증후나 소견이 보이지 않는다면 임상적인 필요와 판단에 기초해 경우에 따라서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 이때 임상병리 수치를 고려하여 재투여 해야 하며 재투여 시 시작용량은200mg/일로 14일간 투여하고 이후 400mg/일로 증량한다. 만약 간기능 검사치 이상이 다시 빠르게 나타나면 이 약의 투여를 영원히 중단한다. 7. 임부에 대한 투여	1. 경고 1) 피부반응: 이 약의 투여로 인해 리엘증후군(중독성표피괴사증), 스티븐스-존슨 증후군 (피부점막안증후군) 등의 중증 및 치명적인 피부반응이 발현될 수 있으므로, 다음사항에 주의한다. ⑦ 14일간의 초기용량투여기간에 발진이 나타난 환자는 발진이 해결될 때까지 1일 2회 투여로 용량을 증가시켜서는 안된다. 200mg 1일 1회 투여용법으로 28일을 초과하여 사용하여서는 안 되며, 이 경우 대체 항역전사바이러스 요법을 고려하여야 한다. 4. 이상반응 5) 이 약을 투여 받은 환자에게서 전격성 간염을 포함하여 황달, 간부전 등 중증이거나 치명적인 간독성이 나타났다. ASAT 또는 ALAT 농도의 증가 및/또는 간염 B 및/또는 C의 혈청양성반응은 네비라핀 및 위약군 모두에서 간 이상 반응의 위험성 증가와 관련있었다. 네비라핀으로 1년 치료시 간 사건의 위험은 간염 B 및/또는 C 음성 환자에서 2% 미만으로 나타났다. 임상시험 결과, 이 약을 1년 정도 투여한 경우 간의 이상반응이 일어날 확률은 위약군에 비해 대략 2배 정도 높은 것으로 나타났다. 이약의 투여후 18주 동안은 충분한 모니터링이 요구된다. 이 약과 관련된 간장애는 대부분 투여개시후 6주 이내에 나타난다. 그러나 그 이후에도 간장애가 나타날 수 있으므로 치료기간 중 지속적으로 환자를 자주 모니터링 해야 한다. 항역전사바이러스치료법을 실시할 때 일반적으로 약물투여 전에 ALT나 AST 검사수치가 정상 상한치의 2.5배를 초과하거나/하고 간염(B형 및/또는 C형)이 있는 환자의 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 위험성이 높으며 이는 이 약을 포함하는 약물치료법이나 위약군에 있어서도 마찬가지이다. CD4 수치가 높았던 여성 및 환자에게서 간 이상 반응의 위험성이 증가하였다. 네비라핀으로 실시한 임상 시험 집단의 분석을 되돌아보면, 흔히 발진을 동반하는 간장애의 발현률은 남성에게서 보다 여성에게서 세배 더 높은 것으로 나타났으며(여성 5.8%,남성 2.2%) 특히 이 약의 치료시작시 CD4 수치가 높았던 환자에게서 간장애가 발현할 위험성이 더 높다. 과거의 임상시험을 되돌아보면, 여성의 경우 CD4 수치가 250cells/mm3 초과일 때가 250cells/mm3 미만일 때보다 간장애가 발현할 위험성이 12배 더 높게 나타났고(11.0%대 0.9%), 남성의 경우도 CD4 수치가 400cells/mm3 초과일 때가 400cells/mm3 미만일 때보다 그 위험률이 증가한 것으로 조사되었다.(6.3% 대 1.2%) B형간염 및 C형 간염에 감염되어 있지 않은 환자에게 이 약을 1년간 투여한 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 확률은 2% 미만이다. 의사는 환자들에게 이 약과 연관된 주요 독성중 하나가 간독성이라는 것을 알려주어야 하고 환자는 간염의 증후가 나타나면 즉시 의사에게 알려야만 한다. 간염은 발진을 동반하고 나타날 수 있으며, 전신증후도 같이 나타날 수 있다. 6) 약물투여 초기 몇주동안에 간기능 검사치 이상(AST, ALT, GGT, 총빌리루빈, ALP 등 간기능 검사치 상승)이 보고된 바 있다. 가장 흔히 나타나는 것은 무증후성 간효소수치 상승인데, 이 때 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다. 무증후성 GGT상승 시에도 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다. 특히 처음 8-12주 동안은 환자의 임상상태에 비추어 가능한 한 자주 간기능 검사를 실시하는 것이 좋으며 그 이후에는 검사빈도를 낮출 수 있다. 만일 치료 전이나 치료 기간 중 AST나 ALT가 정상 상한치의 2.5배 이상 증가하면 간기능 검사를 더 자주 실시하고 투여 전 AST/ALT이 정상상한치의 5배를 초과한 경우에는 AST/ALT가 정상상한치의 5배미만으로 안정화 될 때까지 이 약을 투여하지 말아야 한다. 만일 AST나 ALT가 정상상한치의 5배 이상 증가하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 수치가 정상으로 돌아오고 간염의 임상적 증후나 진단이 없거나 다른 기관의 기능장애의 지속적인 증후나 소견이 보이지 않는다면 임상적인 필요와 판단에 기초해 경우에 따라서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 이때 임상병리 수치를 고려하여 재투여 해야 하며 재투여 시 시작용량은 네비라핀 200mg 1정을 1일 1회 14일간 투여하고 이후 네비라핀 200mg 1정을 1일 2회로 증량한다. 만약 간기능 검사치 이상이 다시 빠르게 나타나면 이 약의 투여를 영원히 중단한다. 12) 네비라핀정의 치료로 인해 발생할수 있는 이상 반응은 다음과 같다. 혈액 및 림프계 장애 과립구감소증, 빈혈 면역기계 장애 호산구증가증을 동반한 약물 발진 및 전신 증상, 아나필락시스 반응, 과민 반응 (아나필락시스 반응, 맥관성 부종, 두드러기 포함) 신경계 장애 두통 위장관계 장애 설사, 복통, 구역, 구토 간담도계 장애 간염 (중증 및 생명을 위협하는 간독성 포함), 전격 간염 (치명적일 수 있다), 황달 피부 및 피하 조직 장애 발진, 스티븐스-존슨 증후군/중독성 표피 괴사증(치명적일 수 있다), 맥관성 부종, 두드러기 근골격계 및 결합 조직 장애 관절통, 근육통 검사 간기능 검사 이상 (알라닌 아미노전이효소 증가; 아미노전이효소 증가; 아스파르테이트 아미노전이효소 증가; 감마-글루타밀전이효소 증가; 간효소 증가; 과아미노전이효소혈증) 7. 수태능,임부에 대한 투여 5) 생식 독성 시험 결과, 전신 노출 용량에서 수태능 장애의 증거가 암컷 랫드에서 관찰되었다. 이때, AUC 값은 네비라핀의 권장 임상 용량에서 나타난 AUC 값과 거의 동일하였다.

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
265	비스액(케토코나졸)	Ketoconazole	효능효과			○ 변경내용 용법용량 ○ 변경일 2011.07.08 ○ 업소명 조아제약(주)
			용법용량	감염부위(몸통, 얼굴, 두피, 머리카락)에 이 약을 바르고 일반샴푸처럼 3~5분간 적용한 후에 헹구어 낸다. 1. 비듬 및 지루피부염 1) 치료 : 1주 2회, 2~4주간 적용 2) 재발방지 : 1-2주마다 1회 적용 2. 어루러기 1) 치료 : 1일 1회, 최대 5일간 적용 2) 재발방지 : 어루러기 반점은 일광에 노출되면 더욱 선명해지므로 일광에 노출시키기 전에 단일요법으로 1일 1회, 최대 3일간 적용 치료기간 이후에도 임상적인 증상이 개선되지 않으면 진단을 다시 해야 한다.	감염부위(몸통, 얼굴, 두피, 머리카락)에 이 약을 바르고 일반샴푸처럼 3~5분간 적용한 후에 헹구어 낸다. 1. 비듬 및 지루피부염 1) 치료 : 1주 2회, 2~4주간 적용 2) 재발방지 : 1-2주마다 1회 적용 2. 어루러기 1) 치료 : 1일 1회, 최대 5일간 적용 2) 재발방지 : 어루러기 반점은 일광(햇볕)에 노출되면 더욱 선명해지므로 일광(햇볕)에 노출시키기 전에 단일요법으로 1일 1회, 최대 3일간 적용 치료기간 이후에도 임상적인 증상이 개선되지 않으면 진단을 다시 해야 한다.
			사용상의 주의사항	-	-
239	씨에스에이현탁액(니푸록사지드)	Nifuroxazide	효능효과			○ 변경내용 용법용량 ○ 변경일 2011.07.08 ○ 업소명 조아제약(주)
			용법용량	30개월 미만의 유아 : 니푸록사지드로서 1일 440mg(10mL)을 2-4회 분할 투여한다. 30개월 이상의 소아 : 니푸록사지드로서 1일 220mg(5mL)을 1일 3회 투여한다. 7일이상 투여하지 않는다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다. 투여기간동안 수분을 공급하고 그 정도와 공급방법은 설사의 심각도, 환자의 나이와 상태에 따라 조절한다.	30개월 미만의 유아 : 니푸록사지드로서 1일 440mg(10mL)을 2-4회 분할 투여한다. 30개월 이상의 소아 : 니푸록사지드로서 1일 220mg(5mL)을 1일 3회 투여한다. 7일이상 투여하지 않는다. 연령(나이), 증상에 따라 적절히 증감한다. 투여기간동안 수분을 공급하고 그 정도와 공급방법은 설사의 심각도, 환자의 나이와 상태에 따라 조절한다.
			사용상의 주의사항	-	-

조아제약

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
219	아스피어캡슐(아스피린장용피입자)	아스피린장용피입자 120.98mg	효능효과	(경구 : 캅셀제) 혈전색전증 및 일과성허혈발작	1. 혈소판 응집억제 작용에 의한 불안정형 협심증 환자에 있어서 비치명적 심근경색 위험감소 및 일과성 허혈 발작 위험감소에 사용 2. 최초 심근경색 후 재경색 예방 3. 다음 경우의 혈전·색전 형성의 억제 - 뇌경색환자, 관상동맥 우회술(CABG) 또는 경피경관 관상동맥 성형술(PTCA)시행 후 4. 허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 같은 복합적 심혈관 위험 인자를 가진 환자에서 관상동맥 혈전증의 예방	○ 변경내용 - 효능효과 용법용량 ○ 변경일 2011.07.11 ○ 업소명 구주제약(주)
			용법용량	(경구 : 캅셀제) 성인 : 아스피린으로서 1일 1회 100㎎을 경구투여한다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.	1. 불안정형 협심증 환자의 비치명적 심근경색 위험감소 : 1일 75-300mg 2. 일과성 허혈 발작의 위험감소 : 1일 30-300mg 3. 최초 심근경색 후 재경색 예방 : 1일 300mg 4. 다음 경우의 혈전·색전 형성의 억제 - 뇌경색환자 : 1일 1회 100mg, 증상에 따라 300mg까지 증가 가능 - 관상동맥 우회술(CABG) 또는 경피경관 관상동맥 성형술(PTCA)시행 후 1일 1회 100mg, 증상에 따라 300mg까지 증가 가능 경피경관 관상동맥 성형술(PTCA) 시행환자의 초기치료의 경우 통상용량의 수배를 사용하는 것이 바람직함. 5. 허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 같은 복합적 심혈관 위험인자를 가진 환자에서 관상동맥혈전증의 예방 : 1일 1회 100mg, 식후복용 권장
			사용상의 주의사항	해당사항 없음	해당사항 없음

구주제약

분류번호	품명	성분명	구분	변경전	변경후	비고
114	트라몰정 325mg	acetaminophen 350mgMicroencapsulated	제품명	*	*	○ 업소명 코오롱제약
			효능효과	1. 주효능 효과 감기로 인한 발열 및 동통, 두통, 신경통, 근육통, 월경통, 염좌통 2. 다음 질환에도 사용할 수 있다. 치통, 관절통, 류마티양 동통	1. 주효능 효과 감기로 인한 발열 및 동통(통증), 신경통, 근육통, 월경통, 염좌통(삔통증) 2. 다음 질환에도 사용할 수 있다. 치통, 관절통, 류마티양 동통(통증)
			용법용량	․성인 : 아세트아미노펜으로서 1회 0.3-1.0g 1일 3-4회 경구투여한다. ․1일 최고 4g까지 투여할 수 있다. ․연령, 질환, 증상에 따라 적절히 증감한다.	․성인 : 아세트아미노펜으로서 1회 0.3-1.0g 1일 3-4회 경구투여한다.(먹는다.) ․1일 최고 4g까지 투여할 수 있다. ․연령(나이), 질환, 증상에 따라 적절히 증감한다.
			사용상의 주의사항	--------전----략--------- 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. --------중----략--------- 5) 심한 신장애 환자 --------중----략-------- 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. --------중----략------- 2) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자 --------중----략-------- 9) 고령자 4. 부작용 1) 쇽 : 쇽 및 아나필락시양 증상(호흡곤란, 전신조홍, 혈관부종, 두드러기 등)이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여, 이상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 이 약은 천식발작을 유발할 수 있다. --------중----략--------. 4) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 식욕부진 등의 증상이 나타날 수 있으며 장기투여시 위장관에 대한 부작용 특히 위장출혈, 소화성궤양 및 천공이 나타날 수 있다. --------중----략-------- 7) 기타 : 장기투여시 만성간괴사, 급성췌장염, 만성간염, 신독성이 나타날 수 있다. 5. 일반적 주의 1) 과민증상을 예측하기 위해 충분히 문진한다. 2) 소염진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법임에 유의한다. --------중----략-------- 3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다. (1) 장기투여하는 경우 정기적인 임상검사(요검사, 혈액검사, 간기능검사 등)를 하고 이상이 있을 경우 감량, 휴약 등의 적절한 조치를 한다. (2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다. 4) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다. (1) 급성동통 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다. --------중----략-------- 5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 부작용의 발현에 유의한다. 과도한 체온강하, 허탈, 사지냉각 등이 나타날 수 있으므로 특히 고열을 수반하는 소아 및 고령자 또는 소모성 질환 환자에 대해서는, 투여후의 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 6) 다른 소염진통제와 병용은 피하는 것이 바람직하다. 7) 고령자 및 소아에 있어서 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 부작용의 발현에 특히 유의한다. 8) 의사의 지시없이 동통에 10일 이상(성인) 또는 5일 이상(소아) 투여하지 말고 발열에 3일이상 투여하지 않는다. 9) 유사화합물(페나세틴) 투여에 의해 간질성 신염, 혈색소 이상을 일으킬 수 있으므로 장기투여는 피한다. 10) 감염증을 불현성화할 수 있으므로 감염증이 합병된 환자에 투여하는 경우에는 적절한 항균제를 병용하고 관찰을 충분히 하는 등 신중히 투여한다. 6. 상호작용 --------중----략-------- 2) 다른 비스테로이드성 소염진통제(인도메타신, 이부프로펜 등)를 리튬과 병용투여시 리튬의 혈중농도를 상승시켜 리튬독성이 나타났다는 보고가 있으므로 병용투여하는 경우에는 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 3) 다른 비스테로이드성 소염진통제(인도메타신 등)가 치아짓계 이뇨제의 작용을 감소시킨다는 보고가 있다. --------중----략-------- 9. 고령자에 대한 투여 고령자는 부작용이 나타나기 쉬우므로 소량에서 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. ----이---하---생---략-----	--------전----략---------. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. --------중----략-------- 5) 심한 신장애(신장장애) 환자 --------중----략-------- 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. --------중----략-------- 2) 신장애(신장장애) 또는 그 병력이 있는 환자 --------중----략-------- 9) 고령자(노인) 4. 부작용 1) 쇽 : 쇽 및 아나필락시(과민성)양 증상(호흡곤란, 전신조홍(온몽이 붉어짐), 혈관부종(부기), 두드러기 등)이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여, 이상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 이 약은 천식발작을 유발할 수 있다. --------중----략-------- 4) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 식욕부진 등의 증상이 나타날 수 있으며 장기투여시 위장관에 대한 부작용 특히 위장출혈, 소화성궤양 및 천공(뚫림)이 나타날 수 있다. --------중----략-------- 7) 기타 : 장기투여시 만성간괴사, 급성췌장염, 만성간염, 신독성(신장독성)이 나타날 수 있다. 5. 일반적 주의 1) 과민증상을 예측하기 위해 충분히 문진한다. 2) 소염(항염)진통제에 의한 치료는 원인요법이 아닌 대증요법(증상으로 치료하는 요법)임에 유의한다. --------중----략-------- 3) 만성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다. (1) 장기투여하는 경우 정기적인 임상검사(요검사, 혈액검사, 간기능검사 등)를 하고 이상이 있을 경우 감량(줄임), 휴약(복용중지) 등의 적절한 조치를 한다 (2) 약물요법 이외의 치료법도 고려한다. 4) 급성질환에 사용하는 경우에는 다음 사항을 고려한다. (1) 급성동통(통증) 및 발열의 정도를 고려하여 투여한다. --------중----략-------- 5) 환자의 상태를 충분히 관찰하고 부작용의 발현에 유의한다. 과도한 체온강하, 허탈, 사지냉각 등이 나타날 수 있으므로 특히 고열을 수반하는 소아 및 고령자(노인) 또는 소모성 질환 환자에 대해서는, 투여후의 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 6) 다른 소염(항염)진통제와 병용은 피하는 것이 바람직하다. 7) 고령자(노인) 및 소아에 있어서 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 부작용의 발현에 특히 유의한다. 8) 의사의 지시없이 동통(통증)에 10일 이상(성인) 또는 5일 이상(소아) 투여하지 말고 발열에 3일이상 투여하지 않는다. 9) 유사화합물(페나세틴) 투여에 의해 간질성 신염, 혈색소 이상을 일으킬 수 있으므로 장기투여는 피한다. 10) 감염증을 불현성화할 수 있으므로 감염증이 합병된 환자에 투여하는 경우에는 적절한 항균제를 병용(함께복용)하고 관찰을 충분히 하는 등 신중히 투여한다. 6. 상호작용 --------중----략-------- 2) 다른 비스테로이드성 소염(항염)진통제(인도메타신, 이부프로펜 등)를 리튬과 병용(함께복용)투여시 리튬의 혈중농도를 상승시켜 리튬독성이 나타났다는 보고가 있으므로 병용(함께복용)투여하는 경우에는 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 3) 다른 비스테로이드성 소염(항염)진통제(인도메타신 등)가 치아짓계 이뇨제의 작용을 감소시킨다는 보고가 있다. --------중----략-------- 9. 고령자(노인)에 대한 투여 고령자(노인)는 부작용이 나타나기 쉬우므로 소량에서 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. ----이---하---생---략-----

코오롱제약